アレルギー性疾患において個々の免疫細胞の概日時計が果たす役割の解明

• 研究課題/領域番号: 15H04864
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 中尾 篤人 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (80317445)
• 研究協力者: 中村 勇規 ; 石丸 かよ子
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2015年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: アレルギー / 概日時計 / 免疫細胞 / 時計遺伝子 / 免疫 / 遺伝子改変マウス

研究成果の概要

本研究では、樹状細胞で選択的に時計遺伝子Bmal1が障害されたマウスをCre-loxpシステムを作成した。樹状細胞選択的にBmal1が障害されたマウスにダニ抗原を吸入することによる喘息モデルを誘導するとコントロールマウスと比較して、それらの反応が減弱した。このときダニ抗原に対する抗体産生の減弱がみられ、T細胞のダニ抗原に対するサイトカイン産生も減弱していることから、感作過程の障害が示唆された。またリンパ節への樹状細胞の遊走過程に障害があることが予備的検討から見出されている。したがって、樹状細胞のBmal1は抗原に対する免疫応答の誘導に重要であることが示唆された。今後このメカニズムを追求する。

研究成果

• [雑誌論文] Circadian clock-dependent increase in salivary IgA secretion modulated by sympathetic receptor activation in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada M, Orihara K, Kamagata M, Hama K, Sasaki H, Haraguchi A, Miyakawa H, Nakao A, Shibata S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: ７ 号: 1 ページ: 8802-8802
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09438-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The frequency of Th17 cells in the small intestine exhibits a day-night varidation dependent on circadian clock activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Thu Le HP, Nakamura Y, Oh-Oka K, Ishimaru K, Nakajima S, Nakao A
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 490 (2) 号: 2 ページ: 290-295
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.06.038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of colonic regulatory T cells by 5-aminosalicylic acid (5-ASA) by activating the aryl hydrocarbon receptor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oh-oka K, Kojima Y, Uchida K, Yoda M, Ishimaru K, Nakajima S, Hemmi J, Kano H, Fujii-Kuriyama Y, Katoh R, Ito H, Nakao A
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 135-151
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2017.03.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of plasma histamine levels by the mast cell clock and its modulation by stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Ishimaru K, Shibata S, Nakao A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 39934-39934
  • DOI: 10.1038/srep39934
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i>Clock</i>-dependent temporal regulation of IL-33/ST2-mediated mast cell response (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawauchi T, Ishimaru K, Nakamura Y, Nakano N, Hara M, Ogawa H, Okumura K, Shibata S, Nakao A
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 66 号: 3 ページ: 472-478
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.02.004
  • NAID: 130005858846
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clock Genes Regulate the Circadian Expression of Piezo1, TRPV4, Connexin26, and VNUT in an Ex Vivo Mouse Bladder Mucosa. (2017)
  • 著者名/発表者名: 5.Ihara T, Mitsui T, Nakamura Y, Kira S, Nakagomi H, Sawada N, Hirayama Y, Shibata K, Shigetomi E, Shinozaki Y, Yoshiyama M, Andersson KE, Nakao A, Takeda M, Koizumi S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 1 ページ: e0168234-e0168234
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0168234
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The efficacy of sublingual immunotherapy for allergic rhinitis may vary with the time of day. (2016)
  • 著者名/発表者名: Igarashi S, Suzuki K, Nakamura Y, Ishimaru K, Fukano C, Masuyama K, Ohashi-Doi K, Nakao A
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 巻: 171 号: 2 ページ: 111-118
  • DOI: 10.1159/000450954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic anti-tumor effect with indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition and temozolomide in a murine glioma model. (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Hanihara M, Kawataki T, Oh-oka K, Mitsuka K, Nakao A, and Kinouchi H
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery 巻: in printing 号: 6 ページ: 1594-1601
  • DOI: 10.3171/2015.5.jns141901
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Alarmin IL-33 Derived from HSV-2-Infected Keratinocytes Triggers Mast Cell-Mediated Antiviral Innate Immunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki R, Kawamura T, Goshima F, Ogawa Y, Nakae S, Moriishi K, Nakao A, Shimada S
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1290-1292
  • DOI: 10.1016/j.jid.2016.01.030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a Therapeutic Anti-Pan HLA-Class II Monoclonal Antibody That Directly Induces Lymphoma Cell Death via Large Pore Formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Ishii Y, Nakao A, Abe M, Ohtsuji N, Momose S, Jin H, Arase H, Sugimoto K, Nakauchi Y, Masutani H, Maeda M, Yagita H, Komatsu N, Hino O
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 3 ページ: e0150496-e0150496
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150496
  • NAID: 120005838168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic antitumor effect with indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition and temozolomide in a murine glioma model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hanihara M, Kawataki T, Oh-oka K, Mitsuka K, Nakao A, Kinouchi H
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of IgE-mediated allergic reactions by pharmacologically targeting the circadian clock. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakano N, Ishimaru K, Ando N, Katoh R, Suzuki-Inoue K, Koyanagki S, Ogawa H, Okumura K, Shibata S, Nakao A
  • 雑誌名: The Journal of allergy and clinical immunology 巻: 137(4) 号: 4 ページ: 1226-1235
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.08.052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antigen exposure in the late light period induces severe symptoms of food allergy in an OVA-allergic mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Kitagawa E, Wada M, Haraguchi A, Orihara K, Tahara Y, Nakao A, Shibata S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 14424-14424
  • DOI: 10.1038/srep14424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circadian Gene Clock Regulates Psoriasis-Like Skin Inflammation in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ando N, Nakamura Y, Aoki R, Ishimaru K, Ogawa H, Okumura K, Shibata S, Shimada S, Nakao A
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 135 号: 12 ページ: 3001-3008
  • DOI: 10.1038/jid.2015.316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-7: AhR We Ready for a New Cytokine to Fight Colitis? (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao A
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 60 号: 7 ページ: 1876-1877
  • DOI: 10.1007/s10620-015-3721-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Positive association between serum thymic stromal lymphopoietin and anti-citrullinated peptide antibodies in patients with rheumatoid arthritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koyama K, Ohba T, Haro H, Nakao A
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 181 号: 2 ページ: 239-243
  • DOI: 10.1111/cei.12632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Cricadian Clock Functions As A Potent Regulator of Allergic Reaction. [Review] (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao A, Nakamura Y, Shibata S
  • 雑誌名: Allergy 巻: 70(5) 号: 5 ページ: 467-473
  • DOI: 10.1111/all.12596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Inhibition of IgE-mediated allergic reaction by pharmacologically targeting the circadian clock. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakao A, Shibata S
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] 5-amino salicylic acid (5-ASA) induces the colonic regulatory Tcells via the activation of the aryl hydrocarbon receptor signaling pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oh-oka K, Nakao A
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Migration of Th17 cells to the small intestine is temporally regulated by the circadian clock. (2016)
  • 著者名/発表者名: Le Pham Thu Ha, Nakamura Y, Nakao A
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Regulation of plasma histamine levels by the mast cell clock and its modulation by stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村勇規,柴田重信,中尾篤人
  • 学会等名: 第23回日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋大学豊田講堂（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2016-11-12
• [学会発表] AHR activation by probiotics inhibits colitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakao A
  • 学会等名: AHR 2016 The aryl hydrocarbon receptor as a central mediator of health and disease
  • 発表場所: New York（USA）
  • 年月日: 2016-08-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 薬理学的概日時計制御によるIgE依存性アレルギー反応の抑制. (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村勇規,柴田重,中尾篤人
  • 学会等名: 第65回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] Circadian Regulation of Allergic Reaction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakao A
  • 学会等名: 2016 SRBR Meeting
  • 発表場所: Florida（USA）
  • 年月日: 2016-05-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The mast cell-clock regulates blood histamine levels: implication for stress-induced exacerbation of allergy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakao A
  • 学会等名: 31th symposium of the Collegium Internationale Allergologicum
  • 発表場所: Charleston（USA）
  • 年月日: 2016-04-03
• [学会発表] The mast cell-clock regulates blood histamine levels: implication for stress-induced exacerbation of allergy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakao A
  • 学会等名: 31th symposium of the Collegium Internationale Allergologicum
  • 発表場所: Charleston, USA
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Inhibition of IgE-Mediated Allergic Reaction By Pharmacologically Targeting the Circadian Clock. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Shibata S, Nakao A
  • 学会等名: 2016 AAAAI Annual Meeting
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 2016-03-04
  • 国際学会
• [学会発表] Allergy:From Bench to Bedside and Beyond. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao A
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
  • 招待講演
• [学会発表] スギ花粉症患者好塩基球のスギ花粉に対する反応性の日内変動 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安藤典子,中村勇規,石丸かよ子,島田眞路,中尾篤人
  • 学会等名: 第64回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2015-05-26
• [学会発表] IL-33依存性マスト細胞応答は時計遺伝子Clockにより制御される (2015)
  • 著者名/発表者名: 河内貴広,中村勇規,中尾篤人
  • 学会等名: 第64回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2015-05-26
• [学会発表] レスベラトロール二量体であるε-ビニフェリンによるIgE依存性アレルギー反応の抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤一歩,大岡杏子,久本雅嗣，奥田徹,中尾篤人
  • 学会等名: 第64回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2015-05-26
• [図書] アバス-リックマン-ピレ 分子細胞免疫学 原著第9版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中尾篤人
  • 総ページ数: 577
  • 出版者: エルゼビア・ジャパン株式会社
• [備考] 山梨大学医学部免疫学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/para0imm/kenkyuu/kenkyuu.php