抗ウイルス療法（ART）下に残存するHIV持続感染細胞の克服を目指した研究

• 研究課題/領域番号: 15H04870
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松下 修三 熊本大学, エイズ学研究センター, 教授 (00199788)
• 研究分担者: 佐藤 賢文 熊本大学, エイズ学研究センター, 教授 (70402807)
• 連携研究者: 桑田 岳夫 熊本大学, エイズ学研究センター, 特任講師 (70346063)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2017年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2015年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 感染症治療学 / 感染症防御学 / ウイルス / 内科 / 感染症

研究成果の概要

抗ウイルス療法（ART: antiretroviral therapy）下に残存するウイルスは、HIV-1感染症の治癒に向けた治療法開発の標的である。我々は、1996年から長期にわたり治療下にある59症例の末梢血単核球(PBMC)840検体について、qPCRを用いプロウイルスDNA(pDNA)の動態を研究した。pDNAは無治療時にはPBMC１００万個当たり平均２８４コピーであったが、ART開始によって低下した。一方、長期治療の過程では、症例ごとに異なるレベルとなった。慢性合併症を持つ症例では、大きく増減を繰り返すなど、ART下におけるpDNAの動態には、異なるパターンが推測された。

研究成果

• [国際共同研究] ドルトムント工科大学(ドイツ)
• [雑誌論文] Total HIV-1 DNA dynamics and influencing factors in long-term ART-treated Japanese adults: a retrospective longitudinal analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Stanoeva KR, König A, Fukuda A, Kawanami Y, Kuwata T, Satou Y, Matsushita S.
  • 雑誌名: J Acquir Immune Defic Syndr 巻: - 号: 2 ページ: 239-247
  • DOI: 10.1097/qai.0000000000001662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteoporosis-related fractures in HIV-infected patients receiving long-term tenofovir disoproxil fumarate: an observational cohort study (2018)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, A., Ikeda, A., Kikuchi, A., Minami, C., Tan, M., Matsushita, S.
  • 雑誌名: Drug Safety 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 843-848
  • DOI: 10.1007/s40264-018-0665-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unique binding modes for the broad neutralizing activity of single-chain variable fragments (scFv) targeting CD4-induced epitopes (2017)
  • 著者名/発表者名: T1.Tanaka, K., Kuwata, T., Alam, M., Kaplan., G, Takahama, S., Valdez, K.P.R., Roitburd-Berman, A., Gershoni. J.M., Matsushita, S.
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 14 号: 1 ページ: 44-59
  • DOI: 10.1186/s12977-017-0369-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Prevalence of High Antiretroviral Coverage and Viral Suppression in Japan: an Excellent Profile for a Downstream Human Immunodeficiency Virus Care Spectrum (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, N., Sugiura, W., Gatanaga, H., Watanabe, D., Yamamoto, Y., Yokomaku, Y., Yoshimura, K., Matsushita, S.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 70 号: 2 ページ: 158-160
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2015.599
  • NAID: 130005475411
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamics and mechanisms of clonal expansion of HIV-1-infected cells in a humanized mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Satou Yorifumi、Katsuya Hiroo、Fukuda Asami、Misawa Naoko、Ito Jumpei、Uchiyama Yoshikazu、Miyazato Paola、Islam Saiful、Fassati Ariberto、Melamed Anat、Bangham Charles R. M.、Koyanagi Yoshio、Sato Kei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 6913-6913
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07307-4
  • NAID: 120006364095
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cross-Neutralization Activity of Single-Chain Variable Fragment (scFv) Derived from Anti-V3 Monoclonal Antibodies Mediated by Post-Attachment Binding (2016)
  • 著者名/発表者名: Maruta, Y., Kuwata, T., Tanaka, K., Alam, M., Valdez, K. P., Egami, Y., Yoshiaki Suwa, Y., Morioka, H. and Matsushita, S.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 69 号: 5 ページ: 395-404
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2015.667
  • NAID: 130005416280
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced antibody-mediated neutralization of HIV-1 variants that are resistant to fusion inhibitors (2016)
  • 著者名/発表者名: Alam, M., Kuwata, T., Shimura, K., Yokoyama, M., Ramirez Valdez, K. P., Tanaka, K., Maruta, Y., Oishi, S., Fujii, N., Sato, H., Matsuoka M. and Matsushita S.
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 13 号: 1 ページ: 70-70
  • DOI: 10.1186/s12977-016-0304-7
  • NAID: 120005973385
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of a neutralization-resistant CCR5 tropic SHIV-MK38 molecular clone, a derivative of SHIV-89.6. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishida Yuki, Yoneda Mai, Otsuki Hiroyuki, Watanabe Yuji, Kato Fumihiro, Matuura Kanako, Kikukawa Minako, Matsushita Shuzo, Hishiki Takayuki, Igarashi Tatsuhiko, Miura Tomoyuki.
  • 雑誌名: J Gen Virol 巻: 97(5) 号: 5 ページ: 1249-60
  • DOI: 10.1099/jgv.0.000421
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small-Molecule CD4 Mimics Containing Mono-cyclohexyl Moieties as HIV Entry Inhibitors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nami Ohashi1, Shigeyoshi Harada, Takaaki Mizuguchi1, Yu Irahara1, Yuko Yamada, Misato Kotani, Wataru Nomura, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura, Hirokazu Tamamura.
  • 雑誌名: Chem Med Chem 巻: 19 号: 8 ページ: 940-946
  • DOI: 10.1002/cmdc.201500590
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A minimally cytotoxic CD4 mimic as an HIV entry inhibitor (2016)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Mizuguchi, Shigeyoshi Harada, Tomoyuki Miura, Nami Ohashi, Tetsuo Narumi, Hiromi Mori, Yu Irahara, Yuko Yamada, Wataru Nomura, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura, Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 26 号: 2 ページ: 397-400
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.11.103
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of the Maraviroc-Resistant Mutation M434I in the C4 Region of HIV-1 gp120 on Sensitivity to Antibody-Mediated Neutralization (2016)
  • 著者名/発表者名: Samatchaya Boonchawalit, Shigeyoshi Harada, Noriko Shirai, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 69 号: 3 ページ: 236-243
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2015.310
  • NAID: 130005151997
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Incompatible Natures of the HIV-1 Envelope in Resistance to the CCR5 Antagonist Cenicriviroc and to Neutralizing Antibodies (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwata T, Enomoto I, Baba M, Matsushita S
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 60 号: 1 ページ: 437-450
  • DOI: 10.1128/aac.02285-15
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The retrovirus HTLV-1 inserts an ectopic CTCF-binding site into the human genome (2016)
  • 著者名/発表者名: Satou Y, Miyazato P, Ishihara K, Yaguchi H, Melamed A, Miura M, Fukuda A, Nosaka K, Watanabe T, Rowan A, Nakao M, and Bangham CRM
  • 雑誌名: PNAS 巻: 113 ページ: 3054-3059
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Evaluation of HIV-1 Proviral DNA by Newly Established Approaches (2018)
  • 著者名/発表者名: Islam Mohammad Saiful, Paola Miyazato, Kouki Matsuda, Benjy Tan Jek Yan, Saori Iwase, Yohei Seki, Kazuhisa Yoshimura, Hirofumi Akari, Kenji Maeda, Yorifumi Satou
  • 学会等名: JSPS＿NUS Symposium
• [学会発表] Neutralization sensitivities of clade B and CRF01_AE viruses of HIV-1 isolated from patients with recent diagnosis in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Thida, W., Kuwata T., Muntasir A., Tanaka K., Mamun M., Shimizu, M., Kawanami, Y., Matsushita S.
  • 学会等名: 18th Kumamoto AIDS seminar
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of Binding affinity and kinetics, Neutralization Potency and Coverage of anti-V3 scFv’s against HIV-1 Subtype-B viruses in vitro. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mamun M., Maruta Y., Tanaka K., Muntasir A., Thida, W., Kuwata T., Matsushita S.
  • 学会等名: 18th Kumamoto AIDS seminar.
  • 国際学会
• [学会発表] Single cell sorting による抗 V3 中和 単クローン抗体に対する抗イディオタイプ. (2017)
  • 著者名/発表者名: 郭 悠, 桑田岳夫, 田中和樹, Alam Mohammad Mamun, 高濱正吉, Hassan MD Zahid, 松下修三.
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Evaluation of Binding affinity and Neutralization Potency and coverage of anti-V3 scFv’sagainst HIV-1 subtype-B viruses. (2017)
  • 著者名/発表者名: Alam Mohammad, 田中和樹, Muntasir Alam, Win Thida, 桑田岳夫, 松下修三.
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Broadly neutralizing antibody for treatment and prevension of HIV infetion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shuzo Matsushita
  • 学会等名: ISAAR & ICIC 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 次世代シークエンスによるヒト化マウスHIV-1感染モデルにおけるウイルス感染細胞クローン動態解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤賢文、勝屋弘雄、福田麻美、三沢尚子、伊東潤平、内山良一、宮里パオラ、Mohammad S Islam、Ariberto Fassati、Charles RM Bangham、小柳義夫、佐藤圭
  • 学会等名: 第27回抗ウイルス療法学会学術集会
• [学会発表] Improving the Resolution of HIV-1 Transcriptome Analysis Through Targeted Enrichment (2017)
  • 著者名/発表者名: Benjy Tan Jek Yang, Miyazato Paola, Islam Mohammad Saiful, Iwase Saori, Kudo Eriko, Okada Seiji, Satou Yorifumi
  • 学会等名: 第20回日本レトロウイルス研究会 夏期セミナー
• [学会発表] Absolute Quantitation of Integrated HIV-1 DNA In Vivo by using Droplet Digital PCR (2017)
  • 著者名/発表者名: Islam Mohammad Saiful, Yohei Seki, Paola Miyazato, Benjy Tan Jek Yang, Hirofumi Akari and Yorifumi Satou
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Quantitative and Qualitative Evaluation of HIV-1 Proviral DNA by Droplet Digital PCR and High-throughput Sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Saiful Islam, Paola Miyazato, Yohei Seki, Benjy Tan Jek Yan, Saori Iwase, Hirofumi Akri, Yorifumi Satou
  • 学会等名: 第18回熊本エイズ学セミナー
• [学会発表] High Resolution HIV-1 Provirus Transcriptome Analysis with DNA Probe Enrichment (2017)
  • 著者名/発表者名: Benjy Tan Jek Yang, Miyazato Paola, Islam Mohammad Saiful, Iwase Saori, Kudo Eriko, Okada Seiji, Satou Yorifumi
  • 学会等名: 第18回熊本エイズ学セミナー
• [学会発表] Quantitative and qualitative evaluation of HIV-1 proviral DNA by digital droplet PCR and high-throughput sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Islam Mohammad Saiful, Paola Miyazato, Yohei Seki, Benjy Tan Jek Yang, Saori Iwase, Hirofumi Akari, Yorifumi Satou
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] High Resolution HIV-1 Provirus Transcriptome Analysis with DNA Probe Enrichment (2017)
  • 著者名/発表者名: Benjy Tan Jek Yang, Miyazato Paola, Islam Mohammad Saiful, Iwase Saori, Kudo Eriko, Okada Seiji, Satou Yorifumi
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] ヒト細胞ゲノムDNAに組み込まれた外来性レトロウイルスの制御メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤賢文
  • 学会等名: 第４回 関西ウイルスクラブ（KVC）
• [学会発表] Incompatibility of HIV-1 Resistance to Both Cenicriviroc and Neutralizing Antibodies Boston, Massachusetts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwata,T., Enomoto I., Baba M., Matsushita S.
  • 学会等名: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2016-02-22
  • 国際学会
• [学会発表] HIV proviral DNA quantification in a cohort of Japanese patients on longterm ART (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Stanoeva, A. Konig, A. Fukuda, Y. Kawanami, T. Kuwata, Y. Satou, S. Matsushita.
  • 学会等名: 21st International AIDS Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Increased total HIV DNA levels in long-term treated patients with hemophilia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Stanoeva K, Konig A, Fukuda A, Kawanami Y, Kuwata T, Satou Y., Matsushita S.
  • 学会等名: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会.
• [学会発表] Construction, purification and analysis of neutralization potency of anti-V3 scFv’s against HIV-1 strains in vitro. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mamun M., Maruta Y., Tanaka K., Muntasir A., Thida W., Kuwata T., Matsushita S.
  • 学会等名: 2nd Kumamoto IRCMS International Symposium.17th Kumamoto AIDS seminar
• [学会発表] Isolation and characterization of HIV-1 envelope glycoprotein in Japanese patients with recent diagnosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Thida W., Kuwata T., Muntasir A., Tanaka K., Mamun M., Shimuzu M., Kawanami Y., Matsushita S.
  • 学会等名: 2nd Kumamoto IRCMS International Symposium.17th Kumamoto AIDS seminar
• [学会発表] Total HIV DNA levels dynamics upon ART initiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Stanoeva KR., Konig A., Fukuda A., Kawanami Y., Kuwata T., Satou Y., Matsushita S.
  • 学会等名: 2nd Kumamoto IRCMS International Symposium.17th Kumamoto AIDS seminar
• [学会発表] Application of targeted enrichment to the next-generation sequencing of retroviruses integrated into the host human genome (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮里パオラ
  • 学会等名: 第６４回 日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Application of next generation sequencing to elucidate regulatory mechanism of retroviruses integrated into the host human genome (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤賢文
  • 学会等名: 第１７回 熊本エイズセミナー
• [学会発表] Application of targeted enrichment to the next-generation sequencing of retroviruses integrated into the host human genome (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮里パオラ
  • 学会等名: 第１７回 熊本エイズセミナー
• [学会発表] Quantification of HIV-1 proviral DNA in various tissues of a macaque model of HIV-1 infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Islam Mohammad Saiful
  • 学会等名: 第１７回 熊本エイズセミナー
• [学会発表] ヒトゲノムに組み込まれた外来性レトロウイルスの転写制御メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤賢文
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー
• [学会発表] Towards HIV reservoir measurements in ART-treated patients: integrated DNA quantification and HIV-1 clone expansion in a Japanese cohort. (2015)
  • 著者名/発表者名: Stanoeva, K, Fukuda, A, König A., Satou Y., Matsushita S.
  • 学会等名: 37th International Workshop HIV Persistence during Therapy
  • 発表場所: Miami, Florida, U.S.A.
  • 年月日: 2015-12-08
  • 国際学会
• [学会発表] ファージ・ライブラリーを用いた抗 V3単クローン抗体のエピトープ解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 平田 泉、桑田岳夫、丸田泰広、田中和樹、Muntasir, A.、松下修三
  • 学会等名: 第29回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 東京ドームホテル、東京
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] 軽度から中等度の腎機能障害があるHIV 1 感染症患者に E/C/F/TAF を投与した第 III 相臨床試験におけるアジア人での有効性及び安全性の評価. (2015)
  • 著者名/発表者名: 松下修三、中本泰充、池田篤史、Pozniak, A、Arribas, J、Gupta, S、Post, F、Fordyce, M.
  • 学会等名: 第29回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 東京ドームホテル、東京
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] Effect of gp41 mutations on the sensitivity to neutralizing antibodies against HIV. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muntasir, A., Kuwata, T., Ramirez, K., Maruta, Y., Tanaka, K., Shimura, K., Oishi, S., Fujii, N., Matsuoka, M., Matsushita, S.
  • 学会等名: 第29回日本エイズ学会学術集会・総会.
  • 発表場所: 東京ドームホテル、東京
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] Potent and broad neutralizing activity of small antibody fragments targeting CD4i (CD4-induced) epitope. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K., Kuwata, T., Maruta, Y., Ramirez, K., Alam, M., Egami, Ikumi Y., Enomoto, I., Kawanami, Y., Matsushita. S.
  • 学会等名: The 8th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention (IAS 2015)
  • 発表場所: Vancouver, Canada.
  • 年月日: 2015-07-19
  • 国際学会