急性脳症における神経・免疫・代謝のインターフェース

• 研究課題/領域番号: 15H04872
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 水口 雅 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (20209753)
• 研究分担者: 高梨 潤一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00302555) ; 齋藤 真木子 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20225733)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 急性脳症 / 急性壊死性脳症 / けいれん重積型（二相性）急性脳症 / イオンチャネル / 自然免疫 / ミトコンドリア / けいれん重積型急性脳症 / 脳梁膨大部脳症 / サイトカイン / ヒト白血球抗原 / ミトコンドリア代謝 / 血液脳関門

研究成果の概要

急性壊死性脳症(ANE)やけいれん重積型（二相性）急性脳症(AESD)に代表される急性脳症の病態の解明を目的とし、神経、免疫、代謝のクロストークに関する遺伝子解析と機能解析を行った。ANEについては、日本人の孤発性ANEの遺伝的背景としてサイトカイン多型とHLA型を同定し、欧米人の家族性ANEの原因遺伝子であるRANBP2の機能を解析した。AESDについては、自然免疫抑制因子であるCTLA4の多型がAESD発症に関連することを示した。また複数の症候群におけるナトリウムチャネルの変異の関与、また急性脳症全般におけるミトコンドリア酵素CPT2の熱感受性多型の関与を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

急性脳症の多因子疾患としての本質が解明され、免疫、神経、代謝の全てが関連する複雑な病態の理解が進んだ。遺伝的背景の解明により、急性脳症の遺伝相談の道が開かれるとともに、自然免疫、神経興奮、エネルギー代謝に関わる新しい治療の標的分子が見つかった。

研究成果

• [雑誌論文] Acute necrotizing encephalopathy and a carnitine palmitoyltransferase 2 variant in an adult. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Kanazawa H, Hoshino A, Takamatsu R, Watanabe R, Hoshi K, Ishii W, Yahikozawa H, Mizuguchi M, Sato S.
  • 雑誌名: Journal of clinical neuroscience 巻: 61 ページ: 264-266
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2018.11.045
  • 査読あり
• [雑誌論文] MYRF is associated with encephalopathy with reversible myelin vacuolization (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi Hirokazu、Azuma Yoshiteru、Masuda Akio、Okuno Tatsuya、Nakahara Eri、Imamura Takuji、Saitoh Makiko、Mizuguchi Masashi、Shimizu Toshiaki、Ohno Kinji、Okumura Akihisa
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 83 号: 1 ページ: 98-106
  • DOI: 10.1002/ana.25125
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain edema with clasmatodendrosis complicating ataxia telangiectasia (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimoda Konomi、Mimaki Masakazu、Fujino Shuhei、Takeuchi Masato、Hino Rumi、Uozaki Hiroshi、Hayashi Masaharu、Oka Akira、Mizuguchi Masashi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 39 号: 7 ページ: 629
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2017.02.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] けいれん重積型（二相性）急性脳症の病因・病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真木子, 水口雅
  • 雑誌名: Neuroinfection 巻: 22 ページ: 51-56
• [雑誌論文] A Single Vaccination of Nonhuman Primates with Highly Attenuated Smallpox Vaccine, LC16m8, Provides Long-term Protection against Monkeypox (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimura N, Higuchi Y, Kimura N, Nozaki F, Kumada T, Hoshino A, Saitoh M, Mizuguchi M.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 70 号: 4 ページ: 408-415
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2016.417
  • NAID: 130005851920
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 査読あり
• [雑誌論文] Manifestations and characteristics of congenital adrenal hyperplasia-associated encephalopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Sakai T, Okumura A, Akaboshi S, Fukuda M, Haginoya K, Hamano SI, Hirano K, Kikuchi K, Kubota M, Lee S, Maegaki Y, Sanefuji M, Shimozato S, Suzuki M, Suzuki Y, Takahashi M, Watanabe K, Mizuguchi M, Yamanouchi H.
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 38 号: 7 ページ: 638-647
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2016.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] <b>Prevalence of low-penetrant germline </b><i><b>TP53</b></i><b> D49H mutation in Japanese cancer </b><b>patients </b> (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Torisu H, Kira R, Ishizaki Y, Sakai Y, Sanefuji M, Ichiyama T, Oka A, Kishi T, Kimura S, Kubota M, Takanashi J, Takahashi Y, Tamai H, Natsume J, Hamano S, Hirabayashi S, Maegaki Y, Mizuguchi M, Minagawa K, Yoshikawa H, Kira J, Kusunoki S, Hara T.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 37 号: 4 ページ: 259-264
  • DOI: 10.2220/biomedres.37.259
  • NAID: 130005405218
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Specific HLA genotypes confer susceptibility to acute necrotizing encephalopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Saitoh M, Miyagawa T, Kubota M, Takanashi JI, Miyamoto A, Tokunaga K, Oka A, Mizuguchi M
  • 雑誌名: Genes and Immunity 巻: 17(6) 号: 6 ページ: 367-369
  • DOI: 10.1038/gene.2016.32
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cytokine-related and sodium channel polymorphism as candidate predisposing factors for childhood encephalopathy FIRES/AERRPS (2016)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, M., Kobayashi, K., Ohmori, I., Tanaka, Y., Tanaka, K., Inoue, T., Horino, A., Ohmura, K., Kumakura, A., Takei, Y., Hirabayashi, S., Kajimoto, M., Uchida, T., Yamazaki, S., Shiihara, T., Kumagai, T., Kasai, M., Terashima, H., Kubota, M., Mizuguchi, M.
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 368 ページ: 272-276
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.07.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic features of acute encephalopathy in children taking theophylline. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Shinohara M, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Shiomi M, Kawawaki H, Kubota M, Yamagata T, Miyamoto A, Yamanaka G, Amemiya K, Kikuchi K, Kamei A, Akasaka M, Anzai Y, Mizuguchi M.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 37 号: 5 ページ: 463-70
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.07.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A case of recurrent encephalopathy with SCN2A missense mutation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa T, Kubota T, Negoro T, Saitoh M, Mizuguchi M, Ihara Y, Ishii A, Hirose S.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 37(6) 号: 6 ページ: 631-4
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.10.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Missense mutations in sodium channel SCN1A and SCN2A predispose children to encephalopathy with severe febrile seizures. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Ishii A, Ihara Y, Hoshino A, Terashima H, Kubota M, Kikuchi K, Yamanaka G, Amemiya K, Hirose S, Mizuguchi M.
  • 雑誌名: Epilepsy Res 巻: 117. ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2015.08.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disrupted glutamate-glutamine cycle in acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takanashi JI, Mizuguchi M, Terai M, Barkovich AJ.
  • 雑誌名: Neuroradiology 巻: 57 号: 11 ページ: 1163-1168
  • DOI: 10.1007/s00234-015-1573-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Predictive score for early diagnosis of acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion (AESD). (2015)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Takanashi J, Okuno H, Kubota M, Yamagata T, Kawano G, Shiihara T, Hamano S, Hirose S, Hayashi T, Osaka H, Mizuguchi M.
  • 雑誌名: NEUROL SCI. 巻: 358(1-2) 号: 1-2 ページ: 62-5
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.08.016
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 横紋筋融解症を来したToxic shock syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤昭生, 野田雅裕, 小林匠, 大場邦弘, 小鍛冶雅之, 黒田誠, 齋藤真木子, 水口雅, 阿部淳.
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 巻: 119 ページ: 1391-1396
  • 査読あり
• [雑誌論文] 病態と輸液・栄養管理―脳炎・脳症・髄膜炎 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水口雅.
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 78 ページ: 771-774
• [学会発表] 急性脳症overview 最新の疫学調査を踏まえて (2018)
  • 著者名/発表者名: 水口雅
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] けいれん重積型急性脳症におけるKCNQ2遺伝子の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柴田明子, 齋藤真木子, 松本浩, 山崎佐和子, 星野愛, 石井敦士, 廣瀬伸一, 岡明, 水口雅
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 急性壊死性脳症における遺伝的素因―HLA及びTLR3遺伝子解析― (2017)
  • 著者名/発表者名: 星野愛, 齋藤真木子, 西山里美, 久保田雅也, 高梨潤一,宮本晶恵, 岡明, 水口雅
  • 学会等名: 第120回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] Analysis of RANBP2 gene variants in acute necrotizing encephalopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Hoshino A, Nishiyama S, Anzai Y, Kubota M, Takanshi J-I, Oka A, Mizuguchi M
  • 学会等名: 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Association of COX gene polymorphism with acute necrotizing encephalopahy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Saitoh M, Kubota M, Takanshi J-I, Oka A, Mizuguchi M.
  • 学会等名: 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Six cases of mild acute encephalitis/encephalopathy showing paradoxical arousal responses in the electroencephalogram. (2017)
  • 著者名/発表者名: Terashima H, Anzai M, Kumagai T, Takenaka S, Kasai M, Watanabe Y, Saito M, Mizuguchi M, Kubota M.
  • 学会等名: 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Recent acvances in the research of acute encephalopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M, Hishino A, Saitoh S.
  • 学会等名: 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NLRP3 polymorphism and risk of acute encephalopathy with status epilepticus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Hoshino A, Kikuchi K, Yamanaka G, Kubota M, Takanashi J, Goto T, Oka A, Mizuguchi M.
  • 学会等名: 第59回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 急性脳症の診断と治療～小児急性脳症診療ガイドラインから～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 水口雅.
  • 学会等名: 第217回大阪小児科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 急性壊死性脳症における遺伝的リスクファクター (2017)
  • 著者名/発表者名: 星野愛, 齋藤真木子,久保田雅也 高梨潤一, 岡明, 水口雅.
  • 学会等名: 第121回日本小児科学会学術集会会
• [学会発表] ロタウイルスワクチン２回接種後にロタウイルスとノロウイルスの混合感染により死亡した１例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林優佳, 白神一博, 浦田晋, 朝海廣子, 進藤考洋, 犬塚亮, 平田洋一郎, 高梨さやか, 水口雅, 岡明
  • 学会等名: 第644回日本小児科学会東京都地方会講和会
• [学会発表] Complications of influenza: Neurological complications. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M.
  • 学会等名: Options IX for the Control of Influenza.
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2016-08-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Definition, classification and epidemiology of acute encephalopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M, Hoshino A, Saitoh M.
  • 学会等名: The 18th annual meeting of Infantile Seizure Society. International symposium on acute encephalopathy in infancy and its related disorders.
  • 発表場所: 一橋講堂（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-07-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetic predisposition to acute encephalopathy with status epilepsticus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Hoshino A, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Mizuguchi M.
  • 学会等名: The 18th annual meeting of Infantile Seizure Society. International symposium on acute encephalopathy in infancy and its related disorders.
  • 発表場所: 一橋講堂（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-07-01
  • 国際学会
• [学会発表] Gene polymorphisms confer susceptibility to acute necrotizing encephalopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Saitoh M, Kubota M, Takanashi J-i, Oka A, Mizuguchi M.
  • 学会等名: The 18th annual meeting of Infantile Seizure Society. International symposium on acute encephalopathy in infancy and its related disorders.
  • 発表場所: 一橋講堂（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-07-01
  • 国際学会
• [学会発表] Acute necrotizing encephalopathy: Clinical, pathologic and genetic studies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M, Hoshino A, Saitoh M.
  • 学会等名: The 18th annual meeting of Infantile Seizure Society. International symposium on acute encephalopathy in infancy and its related disorders.
  • 発表場所: 一橋講堂（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-07-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Biochemical and genetic prognostic factors in acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto H, Zaha K, Nakamura Y, Saitoh M, Mizuguchi M, Nonoyama S.
  • 学会等名: The 18th annual meeting of Infantile Seizure Society. International symposium on acute encephalopathy in infancy and its related disorders.
  • 発表場所: 一橋講堂（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-07-01
  • 国際学会
• [学会発表] 小児のウイルス感染症と意識障害 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水口雅
  • 学会等名: 第55回日本臨床ウイルス学会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] 急性脳症―小児神経学会によるガイドラインの策定：急性脳症―疫学と診療の現状―. (2016)
  • 著者名/発表者名: 水口雅
  • 学会等名: 第58回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-06-03
  • 招待講演
• [学会発表] 覚醒障害を主徴とする軽症急性脳症６症例の検討. (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺嶋宙, 熊谷淳之, 竹中暁, 安西真衣, 葛西真梨子, 渡邉優, 齋藤真木子, 水口雅, 久保田雅也.
  • 学会等名: 第58回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-06-03
• [学会発表] Polymorphism of cytokine-related and sodium channel genes in AERRPS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Kobayashi K, Hoshino A, Mizuguchi M.
  • 学会等名: 第58回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-06-03
• [学会発表] けいれん重積型急性脳症と熱性けいれんのCTL4遺伝子多型の比較. (2016)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真木子, 星野愛, 石井敦士, 井原由紀子, 廣瀬伸一, 水口雅
  • 学会等名: 第119回日本小児科学会学術集会会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] 結節性硬化症を基礎疾患として有する急性脳症の２例. (2016)
  • 著者名/発表者名: 上田有里子, 下田木の実, 葛西真梨子, 竹中暁, 太田さやか, 佐藤敦志, 水口雅, 岡明.
  • 学会等名: 第65回日本小児神経学会関東地方会
  • 発表場所: 千葉大学医学部附属病院（千葉県千葉市）
• [学会発表] サルモネラ腸炎を契機に発症した可逆性脳梁膨大部病変を有する急性脳症(MERS)の１例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大森紹玄, 葛西真梨子, 遠山聡, 太田さやか, 水野葉子, 下田木の実, 佐藤敦志, 梅原真帆, 清原鋼二, 高橋尚人, 水口雅, 岡明
  • 学会等名: 第623回日本小児科学会東京都地方会講話会
  • 発表場所: 飯田橋レインボービル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-12-12
• [学会発表] Acute encephalopathy associated with viral infections of infancy and childhood. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi, M
  • 学会等名: The 15th Annual Meeting of Asian & Oceanic Society of Pediatric Radiology/ The 51st Annual Meeting of Japanese Society of Pediatric Radiology
  • 発表場所: グランドホール品川（東京都港区）
  • 年月日: 2015-06-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cytokine genes and risk of acute encephalopathy with status epilepticus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Kou S, Hoshino A, Kikuchi K, Yamanaka G, Kuobta M, Takanashi J, Goto T, Mizuguchi M
  • 学会等名: 第57回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 帝国ホテル大阪（大阪市北区）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] HHE症候群の遺伝的素因. (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真木子, 星野愛, 菊池健二郎, 山中岳, 久保田雅也, 石井敦士, 井原由紀子, 廣瀬伸一, 水口雅
  • 学会等名: 第118回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] 当院における急性脳症10例における遺伝子解析と神経学的予後 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本浩, 座波清誉, 中村康子, 斉藤真木子, 水口雅, 野々山恵章
  • 学会等名: 第118回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] 日本人急性壊死性脳症におけるRANBP2遺伝子解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 星野愛, 齋藤真木子, 安西有紀, 久保田雅也, 高梨潤一, 岡明, 水口雅
  • 学会等名: 第118回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2015-04-17
• [図書] Acute encephalopathy and encephalitis in infancy and its related disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi H, Moshe SL, Okumura A
  • 総ページ数: 244
  • 出版者: Elsevier
  • ISBN: 9780323530880
• [図書] 小児急性脳症診療ガイドライン2016 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小児急性脳症診療ガイドライン策定委員会（編）
  • 総ページ数: 129
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 今日の診断指針, 第７版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水口雅
  • 総ページ数: 2103
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 臨床てんかん学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水口雅
  • 総ページ数: 671
  • 出版者: 医学書院
• [備考] 東京大学発達医科学HP
  • URL: http://www.development.m.u-tokyo.ac.jp
• [備考] 東京大学発達医科学HP
  • URL: http://www.development.m.u-tokyo.ac.jp/