オミクス情報を駆使した全身型特発性関節炎分子病態の解明と先制医療開発

• 研究課題/領域番号: 15H04873
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 谷内江 昭宏 金沢大学, 医学系, 教授 (40210281)
• 研究分担者: 東馬 智子 金沢大学, 附属病院, 助教 (00377392) ; 清水 正樹 金沢大学, 附属病院, 講師 (10401902) ; 和田 泰三 金沢大学, 附属病院, 講師 (30313646)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: sJIA / MAS / biomarker / IL-18 / NK 細胞 / バイオマーカー / オミクス / iPS 細胞 / サイトカイン / sTNF-Rs / iPS / cytokine profile / オミクス情報 / 小児免疫 / アレルギー / 膠原病 / 若年性特発性関節炎 / angiopoietin / 先制医療

研究成果の概要

sJIAは発熱、関節痛などの症状を特徴とする、慢性炎症性疾患である。その原因はいまだに不明であるが、IL-18 の異常高値がその病態の中核をなすと考えられている。一方、急性炎症病態が制御不十分な場合には、MASとして知られる、重篤な多臓器傷害が惹起され、しばしば致命的な経過をたどる。したがって sJIA の診療にあたっては、これを早期に診断すると同時に、MAS 合併を予測し迅速な治療介入を行うことが必須である。本研究では、sJIA の炎症病態の指標となる種々のバイオマーカーを明らかにすると同時に、MAS 合併のリスク因子についても明らかとし、sJIA の診断・治療に大きく貢献した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小児における難治性炎症性疾患である、全身型若年性特発性関節炎の病態について、様々な有用な血清バイオマーカーを見出すことにより明らかにした。また、重篤な合併症であるマクロファージ活性化症候群発症のリスク因子を明らかにし、その予測や早期発見のためのバイオマーカーも提示した。これらの成果は、本疾患を病態から理解し、適切な診断・治療のための指標と提示することとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Serum Leucine-Rich α2-Glycoprotein as a Biomarker for Monitoring Disease Activity in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Inoue N, Mizuta M, Nakagishi Y, Yachie A.
  • 雑誌名: J Immunol Res. 巻: 2019 ページ: 3140204-3140204
  • DOI: 10.1155/2019/3140204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokine profile of macrophage activation syndrome associated with Kawasaki disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jinkawa A, Shimizu M, Nishida K, Kaneko S, Usami M, Sakumura N, Irabu H, Takakuwa M, Inoue N, Mizuta M, Ikawa Y, Fujita S, Yachie A.
  • 雑誌名: Cytokine. 巻: 119 ページ: 52-56
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2019.03.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of serum CXCL9 levels as a biomarker for systemic juvenile idiopathic arthritis associated macrophage activation syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuta M, Shimizu M, Inoue N, Nakagishi Y, Yachie A.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 119 ページ: 182-187
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2019.03.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in serum interleukin-6 levels as possible predictor of efficacy of tocilizumab treatment in rheumatoid arthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Aizu Motohiko、Mizushima Ichiro、Nakazaki Satoshi、Nakashima Akikatsu、Kato Takashi、Murayama Takashi、Kato Shinichi、Katsuki Yasuo、Ogane Kunihiro、Fujii Hiroshi、Yamada Kazunori、Nomura Hideki、Yachie Akihiro、Yamagishi Masakazu、Kawano Mitsuhiro
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 28 号: 4 ページ: 592-598
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1370766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal analysis of serum interleukin-18 in patients with familial Mediterranean fever carrying MEFV mutations in exon 10. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Toma T, Miyazawa H, Koizumi E, Shirahashi T, Matsuda Y, Yachie A.
  • 雑誌名: Cytokine. 巻: 104 ページ: 143-146
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2017.10.007
  • NAID: 120006464071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of serum soluble TNF receptor II level and soluble TNF receptor II/I ratio as indicators of coronary artery lesion development in Kawasaki disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Mizuta M, Usami M, Inoue N, Sakakibara Y, Yamada K, Konishi M, Ohta K, Yachie A.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 108 ページ: 168-172
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2018.03.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble CD163, a unique biomarker to evaluate the disease activity, exhibits macrophage activation in systemic juvenile idiopathic arthritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakumura N, Shimizu M, Mizuta M, Inoue N, Nakagishi Y, Yachie A.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 110 ページ: 459-465
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2018.05.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient natural killer cell dysfunction associated with interleukin-18 overproduction in systemic juvenile idiopathic arthritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takakura M, Shimizu M, Yakoyama T, Mizuta M, Yachie A.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 60 号: 10 ページ: 984-985
  • DOI: 10.1111/ped.13679
  • 査読あり
• [雑誌論文] Musculoskeletal manifestations occur predominantly in patients with later-onset familial Mediterranean fever: Data from a multicenter, prospective national cohort study in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Koga T, Ishida M, Fujita Y, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Sumiyoshi R, Igawa T, Umeda M, Fukui S, Nishino A, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Agematsu K, Yachie A, Masumoto J, Migita K, Kawakami A.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 20 号: 1 ページ: 257-257
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1738-1
  • NAID: 120006987889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of incomplete Kawasaki disease with extremely high serum ferritin and interleukin-18 levels. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noto T, Seto H, Fukuhara J, Murabayashi M, Yachie A, Ayusawa M, Morioka I.
  • 雑誌名: BMC Pediatr 巻: 18 号: 1 ページ: 386-386
  • DOI: 10.1186/s12887-018-1365-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristic elevation of soluble TNF receptor II : I ratio in macrophage activation syndrome with systemic juvenile idiopathic arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M.、Inoue N.、Mizuta M.、Nakagishi Y.、Yachie A.
  • 雑誌名: Clinical Experimental Immunology 巻: 191 号: 3 ページ: 349-355
  • DOI: 10.1111/cei.13026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of serum inflammatory cytokine concentrations in familial Mediterranean fever and rheumatoid arthritis patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga T、Kawashiri S-y、Migita K、Sato S、Umeda M、Fukui S、Nishino A、Nonaka F、Iwamoto N、Ichinose K、Tamai M、Nakamura H、Origuchi T、Ueki Y、Masumoto J、Agematsu K、Yachie A、Eguchi K、Kawakami A
  • 雑誌名: Scandinavian Journal of Rheumatology 巻: - 号: 4 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1080/03009742.2017.1363281
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-204-3p inhibits lipopolysaccharide-induced cytokines in familial Mediterranean fever via the phosphoinositide 3-kinase γ pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga Tomohiro,Migita Kiyoshi,Sato Tomohito,Sato Shuntaro,Umeda Masataka,Nonaka Fumiaki,Fukui Shoichi,Kawashiri Shin-ya,Iwamoto Naoki,Ichinose Kunihiro,Tamai Mami,Nakamura Hideki,Origuchi Tomoki,Ueki Yukitaka,Masumoto Junya,Agematsu Kazunaga,Yachie Akihiro,Yoshiura Koh-ichiro,Eguchi Katsumi,Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 57 号: 4 ページ: 718-726
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kex451
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FDG-PET in macrophage activation syndrome associated with systemic juvenile idiopathic arthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Ikawa Y, Mizuta M, Takakura M, Inoue N, Nishimura R, Yachie A.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 59 号: 4 ページ: 509-511
  • DOI: 10.1111/ped.13238
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Leucine-rich α2-glycoprotein as the acute-phase reactant to detect systemic juvenile idiopathic arthritis disease activity during anti-interleukin-6 blockade therapy: A case series. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Nakagishi Y, Inoue N, Mizuta M, Yachie A.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: Jan 17 号: 5 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1270795
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-33 as a marker of disease activity in rheumatoid factor positive polyarticular juvenile idiopathic arthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa S, Shimizu M, Inoue N, Mizuta M, Nakagishi Y, Yachie A.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 27 号: 4 ページ: 609-613
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1246118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microarray analysis of circulating microRNAs in familial Mediterranean fever. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Toma T, Matsuda Y, Yachie A, Itami S, Taguchi Y, Murakami Y.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: Feb 6 号: 6 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1285845
  • NAID: 120006226806
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-33 as a marker of disease activity in rheumatoid factor positive polyarticular juvenile idiopathic arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa S, Shimizu M, Inoue N, Mizuta M, Nakagishi Y, Yachie A.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: Oct.27 ページ: 1-5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Familial Mediterranean fever is no longer a rare disease in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Izumi Y, Jiuchi Y, Iwanaga N, Kawahara C, Agematsu K, Yachie A, Masumoto J, Fujikawa K, Yamasaki S, Nakamura T, Ubara Y, Koga T, Nakashima Y, Shimizu T, Umeda M, Nonaka F, Yasunami M, Eguchi K, Yoshiura K, Kawakami A.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 18 号: 1 ページ: 175-175
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1071-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum ferritin levels as a useful diagnostic marker for the distinction of systemic juvenile idiopathic arthritis and Kawasaki disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuta M, Shimizu M, Inoue N, Kasai K, Nakagishi Y, Takahara T, Hamahira K, Yachie A.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 26 号: 6 ページ: 929-932
  • DOI: 10.3109/14397595.2016.1159120
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of 18-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography in detecting acute inflammatory lesions of non-bacterial osteitis in patients with a fever of unknown origin: A comparative study of 18-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography, bone scan, and magnetic resonance imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Saikawa Y, Yachie A.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: Jun 20 ページ: 1-5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-1 and -2 as markers for disease severity in hemolytic uremic syndrome induced by enterohemorrhagic Escherichia coli. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Inoue N, Kuroda M, Mizuta M, Sugimoto N, Kaneda H, Ohta K, Yachie A.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disruption of vascular endothelial homeostasis in systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome: The dynamic roles of angiopoietin-1 and -2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tasaki Y, Shimizu M, Inoue N, Mizuta M, Nakagishi Y, Wada T, Yachie A.
  • 雑誌名: Cytokine. 巻: 80 ページ: 1-6
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An assessment of the effects of ectopic gp91phox expression in XCGD iPSC-derived neutrophils. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lin HT, Masaki H, Yamaguchi T, Wada T, Yachie A, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Nakauchi H, Otsu M.
  • 雑誌名: Mol Ther Methods Clin Dev. 巻: 2 ページ: 15046-15046
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-18 for predicting the development of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Nakagishi Y, Inoue N, Mizuta M, Ko G, Saikawa Y, Kubota T, Yamasaki Y, Takei S, Yachie A.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 160 ページ: 277-281
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Novel In-Frame Deletion in the Leucine Zipper Domain of C/EBPε Leads to Neutrophil-Specific Granule Deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Akagi T, Muraoka M, Toma T, Kaji K, Agematsu K, Koeffler HP, Yokota T, Yachie A.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 195 ページ: 180-6
  • NAID: 120005647665
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 全身型若年性特発性関節炎における急性炎症反応評価のための血清 Leucine-rich a 2-glycoprotein 値の臨床的有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水正樹、作村直人、伊良部仁、高倉麻衣子、井上なつみ、水田麻雄、田崎優子、中岸保夫、金田尚、太田和秀、谷内江昭宏
  • 学会等名: 第27回日本小児リウマチ学会
• [学会発表] 全身型若年性特発性関節炎における NK 細胞の IL-18 不応答性の経時的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高倉麻衣子、清水正樹、井上なつみ、水田麻雄、清水陽、犀川太、川野充弘、谷内江昭宏
  • 学会等名: 第27回日本小児リウマチ学会
• [学会発表] 全身型若年性特発性関節炎に合併するマクロファージ活性化症候群における soluble TNFR-II/I 比の臨床的有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上なつみ、清水正樹、水田麻雄、谷内江昭宏、中岸保夫
  • 学会等名: 第27回日本小児リウマチ学会