難治性炎症病態を示す免疫異常症の原因遺伝子探索及び病態解明のための基盤構築

• 研究課題/領域番号: 15H04876
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西小森 隆太 京都大学, 医学研究科, 准教授 (70359800)
• 研究分担者: 八角 高裕 京都大学, 医学研究科, 講師 (00511891) ; 平家 俊男 京都大学, 医学研究科, 名誉教授 (90190173) ; 斎藤 潤 京都大学, iPS細胞研究所, 准教授 (90535486)
• 連携研究者: 小原 收 かずさDNA研究所, ヒトゲノム研究部, 部長 (20370926) ; 戸口田 淳也 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (40273502) ; 藤田 尚志 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (10156870) ; 加藤 博紀 京都大学, ウイルス研究所, 准教授 (10597173)
• 研究協力者: 田中 孝之 ; 中川 権史 ; 本田 吉孝 ; 下寺 佐栄子 ; 大音 泰介 ; 小田 紘嗣
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2015年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: NLRC4異常症 / FLNA異常症 / iPS細胞 / 全エクソーム解析 / メバロン酸キナーゼ欠損症 / Aicardi-Goutieres症候群 / 炎症性疾患 / 原発性免疫不全症 / 自己炎症性疾患 / 自然免疫 / PCYT1A / deep intron変異 / IFIH1 / 炎症 / 遺伝子探索 / CAPS / NLRC4 / 遺伝性炎症性疾患 / NLRP3 / 遺伝子異常 / 遺伝子改変マウス / MAFB

研究成果の概要

難治性炎症性疾患の原因遺伝子探索、病態解明を行うため、全エクソーム解析を含む遺伝子解析、疾患特異的iPS細胞及びマウスモデルを用いた病態解明を行った。CINCA/NOMIDの新規原因遺伝子としてNLRC4を同定、iPS細胞を用いた遺伝子改変で疾患関連変異であることを証明した。また、FLNA異常症の診断、病態解明を行った。動物モデルでは、メバロン酸キナーゼ欠損症、Aicardi-Goutieres症候群のマウスモデルを作成、解析を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Autoinflammatory phenotypes in Aicardi-Goutieres syndrome with interferon upregulation and serological autoimmune features. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugawara, Y., Imai, K., Kashimada, A., Moriyama, K., Baba, S., Nishikomori, R., Motegi, M., Takeuchi, Y. & Morio, T.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 141 号: 3 ページ: 1135-1138
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.10.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fever of unknown origin with rashes in early infancy is indicative of adenosine deaminase type 2 deficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Nihira H、Nakagawa K、Izawa K、Kawai T、Yasumi T、Nishikomori R、Nambu M、Miyagawa-Hayashino A、Nomura T、Kabashima K、Ito M、Iwaki-Egawa S、Sasahara Y、Nakayama M、Heike T
  • 雑誌名: Scandinavian Journal of Rheumatology 巻: 47 号: 2 ページ: 170-172
  • DOI: 10.1080/03009742.2017.1324912
  • 査読あり
• [雑誌論文] A CD57+ CTL degranulation assay effectively identifies familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3 patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Hori, Takahiro Yasumi, Saeko Shimodera, Hirofumi Shibata, Eitaro Hiejima, Hirotsugu Oda, Kazushi Izawa, Tomoki Kawai, Masataka Ishimura, Naoko Nakano, Ryutaro Shirakawa, Ryuta Nishikomori, Hidetoshi Takada, Satoshi Morita, Hisanori Horiuchi, Osamu Ohara, Eiichi Ishii, and Toshio Heike
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 37 号: 1 ページ: 92-99
  • DOI: 10.1007/s10875-016-0357-3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Accurate clinical genetic testing for autoinflammatory diseases using the next-generation sequencing platform MiSeq (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Manabu、Oda Hirotsugu、Nakagawa Kenji、Yasumi Takahiro、Kawai Tomoki、Izawa Kazushi、Nishikomori Ryuta、Heike Toshio、Ohara Osamu
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 9 ページ: 146-152
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2016.12.002
  • NAID: 120006355733
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cryopyrin-associated Periodic Syndromes in Italian Patients: Evaluation of the Rate of Somatic NLRP3 Mosaicism and Phenotypic Characterization. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lasiglie, D., Mensa-Vilaro, A., Nakagawa, K., Nishikomori, R., Gattorno, M., Arostegui, J.I. & Borghini, S.
  • 雑誌名: The Journal of rheumatology 巻: 44 号: 11 ページ: 1667-1673
  • DOI: 10.3899/jrheum.170041
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High level of serum human interleukin-18 in a patient with pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanameishi, S. Nakamizo, S. Endo, Y. Fujisawa, A. Dainichi, T. Tanaka, T. Izawa, K. Nishikomori, R. Kabashima, K.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 31 号: 2
  • DOI: 10.1111/jdv.13856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell transplantation in 29 patients hemizygous for hypomorphicIKBKG/NEMO mutations (2017)
  • 著者名/発表者名: Miot C, Imai K, Imai C, Mancini AJ, Kucuk XY, Kawai T, Nishikomori R, Ito E, Pellier I, Girod SD, Rosain J, Sasaki S, Casanova JL, Orange JS, and Picard C et al.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 130 号: 12 ページ: 1456-1467
  • DOI: 10.1182/blood-2017-03-771600
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Live-attenuated vaccines in a cryopyrin-associated periodic syndrome patient receiving canakinumab treatment during infancy (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M. Nishikomori, R. Fujimaki, Y. Heike, T. Ohara, A. Saji, T.
  • 雑誌名: Clin Case Rep 巻: 11 号: 11 ページ: 1750-1755
  • DOI: 10.1002/ccr3.1149
  • NAID: 120006533285
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a High-Frequency Somatic NLRC4 Mutation as a Cause of Autoinflammation by Pluripotent Cell-Based Phenotype Dissection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Y, Oda H, Ito J, Niwa A, Tanaka T, Hijikata A, Seki R, Nagahashi A, Osawa M, Asaka I, Watanabe A, Nishimata S, Shirai T, Kawashima H, Ohara O, Nakahata T, Nishikomori R, Heike T, Saito MK.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69 号: 2 ページ: 447-459
  • DOI: 10.1002/art.39960
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Brief Report: Late-Onset Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome Due to Myeloid-Restricted Somatic NLRP3 Mosaicism (2016)
  • 著者名/発表者名: Mensa-Vilaro, A. Teresa Bosque, M. Magri, G. Honda, Y. Martinez-Banaclocha, H. Casorran-Berges, M. Sintes, J. Gonzalez-Roca, E. Ruiz-Ortiz, E. Heike, T. Martinez-Garcia, J. J. Baroja-Mazo, A. Cerutti, A. Nishikomori, R. Yague, J. Pelegrin, P. Delgado-Beltran, C. Arostegui, J. I.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 68 号: 12 ページ: 3035-3041
  • DOI: 10.1002/art.39770
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic and clinical features of cryopyrin-associated periodic syndromes in Turkish children (2016)
  • 著者名/発表者名: Eroglu, F. K. Kasapcopur, O. Besbas, N. Ozaltin, F. Bilginer, Y. Barut, K. Mensa-Vilaro, A. Nakagawa, K. Heike, T. Nishikomori, R. Arostegui, J. Ozen, S.
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 巻: 34
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Febrile attacks triggered by milk allergy in an infant with mevalonate kinase deficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakashimai, H. Miyake, F. Ohki, S. Hattori, S. Matsubayashi, T. Izawa, K. Nishikomori, R. Heike, T. Honda, Y. Shigematsu, Y.
  • 雑誌名: Rheumatol Int 巻: 36 号: 10 ページ: 1477-1478
  • DOI: 10.1007/s00296-016-3522-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and Genetic Features of Patients With TNFRSF1A Variants in Japan: Findings of a Nationwide Survey (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda, N. Ida, H. Washio, M. Miyahara, H. Tokunaga, S. Tanaka, F. Takahashi, H. Kusuhara, K. Ohmura, K. Nakayama, M. Ohara, O. Nishikomori, R. Minota, S. Takei, S. Fujii, T. Ishigatsubo, Y. Tsukamoto, H. Tahira, T. Horiuchi, T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 68 号: 11 ページ: 2760-2771
  • DOI: 10.1002/art.39793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exon skipping causes atypical phenotypes associated with a loss-of-function mutation in FLNA by restoring its protein function (2016)
  • 著者名/発表者名: Oda H., Sato T., Kunishima S., Nakagawa K., Izawa K., Hiejima E., Kawai T., Yasui T., Doi H., Katamura K., Numabe H., Okamoto S., Nakase H., Hijikata A., Ohara O., Suzuki H., Morisaki H., Morisaki T., Nunoi H., Hattori S., Nishikomori R., Heike T.
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 巻: 24 号: 3 ページ: 408-414
  • DOI: 10.1038/ejhg.2015.119
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 自己炎症性疾患 病態と治療 PFSを中心に (2017)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第60回 日本リウマチ学会総会
• [学会発表] 大学院を、小児科医キャリア形成の中で、どう位置づけ、どう活用するか フロントランナーからのメッセージ ケーススタディ 大学院教育の小児科医師におけるインパクト (2017)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第120回 日本小児科学会総会
• [学会発表] 知っておきたい稀少疾患 自己炎症性疾患 特に蕁麻疹様発疹をきたす疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第34回 日本小児難治喘息・アレルギー疾患学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] PFAPAの臨床像で発症し、長期経過後に腸管炎症、陰部潰瘍を合併したため診断に至った孤発性のTNFA1P3異常症の1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本田吉孝, 河合朋樹, 西小森隆太, 八角高裕, 井澤和司, 日衛嶋栄太郎, 中川権史, 柴田洋史, 下寺佐栄子, 大音泰介, 芝剛, 仁平寛士, 小田紘嗣, 小原收, 平家俊男
  • 学会等名: 小児リウマチ学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2016-10-21
• [学会発表] 小児免疫疾患における分子標的薬 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 本邦でのメバロン酸キナーゼ欠損症のまとめ (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中孝之, 西小森隆太, 中川権史, 井澤和司, 河合朋樹, 八角高裕, 平家俊男
  • 学会等名: 日本リウマチ学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 本邦でのメバロン酸キナーゼ欠損症のまとめ (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中孝之, 吉岡耕平, 酒井秀政, 西小森隆太, 阿部純也, 日衛嶋栄太郎, 小原收, 河合朋樹, 八角高裕, 平家俊男
  • 学会等名: 日本小児リウマチ学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] Understanding the pathophysiology of NOMID arthropathy for drug discovery by iPSCs technology. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K., Okuno Y., Nishikomori R., Yokoyama K., Tanaka T., Kawai T., Yasumi T., Umeda K., Nakayama N., Toguchida J., Hagiwara M., Heike T.
  • 学会等名: 8th International Society of Systemic Autoinflammatory Diseases Meeting 2015 (2015)
  • 発表場所: Dresden, Germany
  • 年月日: 2015-09-29
  • 国際学会