GVHDにおける炎症の慢性化と多臓器線維化の制御及び新規治療法開発の基盤研究

• 研究課題/領域番号: 15H04879
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 大沼 圭 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10396872)
• 研究分担者: 森本 幾夫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (30119028) ; 岩尾 憲明 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00309139) ; 岩田 哲史 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (00396871)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2015年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 慢性GVHD / CD26 / Caveolin-1 / IL-26 / 造血幹細胞移植 / GVHD / caveolin-1 / 線維化 / DPP4 / 移植免疫学 / 小児血液学

研究成果の概要

慢性閉塞性肺疾患は、慢性GVHDに特徴的なはい病変である。本研究において、慢性GVHDを発症するヒト免疫化マウスモデルを利用して、慢性GVHDマウスにおいて有意にコラーゲン含有量が増加していること、浸潤したヒトリンパ球はCD26発現量が著明に増加すると共に、CD4T細胞が優位であること、IL-26が高発現していることを発見し、IL-26は特異抗体およびナチュラルリガンドのcav-1によるCD26共刺激で高発現し、CD28共刺激では分泌されないことを示した。さらに、Cav-Ig投与により慢性GVHDの予防および治療が、GVL効果を阻害することな可能であるこをとin vivoモデルで示した。

研究成果

• [国際共同研究] University of Florida/National Institute on Aging(米国)
• [国際共同研究] フロリダ大学/ヴァンダービルト大学(米国)
• [国際共同研究] フロリダ大学/ヴァンダービルト大学(米国)
• [雑誌論文] A possible role for CD26/DPPIV enzyme activity in the regulation of psoriatic pruritus (2017)
  • 著者名/発表者名: Komiya, E. Hatano, R. Otsuka, H. Itoh, T. Yamazaki, H. Yamada, T. Dang, N. H. Tominaga, M. Suga, Y. Kimura, U. Takamori, K. Morimoto, C. Ohnuma, K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 212-221
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] First-in-human phase 1 of YS110, a monoclonal antibody directed against CD26 in advanced CD26-expressing cancers (2017)
  • 著者名/発表者名: Angevin, E. Isambert, N. Trillet-Lenoir, V. You, B. Alexandre, J. Zalcman, G. Vielh, P. Farace, F. Valleix, F. Podoll, T. Kuramochi, Y. Miyashita, I. Hosono, O. Dang, N. H. Ohnuma, K. Yamada, T. Kaneko, Y. Morimoto, C.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.62
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of senescent cell surface targetable protein DDP4. (2017)
  • 著者名/発表者名: 71.Kim KM, Noh JH, Bodogai M, Martindale JL, Yang X, Indig FE, Basu SK, Ohnuma K, Morimoto C, Johnson PF, Biragyn A, Abdelmohsen K, Gorospe M.
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 31 号: 15 ページ: 1529-1534
  • DOI: 10.1101/gad.302570.117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Focus on CD26/Dipeptidyl Peptidase IV as a Therapeutic Target. (2017)
  • 著者名/発表者名: Doonan BP, Ohnuma K, Dang LH, Morimoto C, Dang NH.
  • 雑誌名: Current Cancer Therapy Reviews 巻: 13 号: 2 ページ: 1-13
  • DOI: 10.2174/1573394713666170907160734
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of New Therapy for Malignant Mesothelioma Based on CD26 Molecule (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto, C. Ohnuma, K.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho 巻: 43 ページ: 855-62
• [雑誌論文] Inhibition of VEGF-dependent angiogenesis by the anti-CD82 monoclonal antibody 4F9 through regulation of lipid raft microdomains (2016)
  • 著者名/発表者名: Nomura, S. Iwata, S. Hatano, R. Komiya, E. Dang, N. H. Iwao, N. Ohnuma, K. Morimoto, C.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 474 号: 1 ページ: 111-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.04.081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of IL-26+CD26+CD4 T Cells in Pulmonary Chronic Graft-Versus-Host Disease and Treatment with Caveolin-1-Ig Fc Conjugate (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma, K. Hatano, R. Itoh, T. Iwao, N. Dang, N. H. Morimoto, C.
  • 雑誌名: Crit Rev Immunol 巻: 36 号: 3 ページ: 239-267
  • DOI: 10.1615/critrevimmunol.2016018772
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Remission of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema after unrelated cord blood transplantation for myelodysplastic syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Konuma T, Ohnuma K, Hosono O, Tanaka H, Kato S, Tojo A, Takahashi S.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: 95 号: 3 ページ: 523-524
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2555-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] DPP4 in anti-tumor immunity: going beyond the enzyme. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Morimoto C.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 16 号: 8 ページ: 791-2
  • DOI: 10.1038/ni.3210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Cas-L/NEDD9 as a Regulator of Collagen-induced Arthritis in a Murine Model (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Katayose, Satoshi Iwata, Naoki Oyaizu, Osamu Hosono, Taketo Yamada, Nam H Dang, Ryo Hatano, Hirotoshi Tanaka, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto
  • 雑誌名: Biochem Bilphys Res Commun 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1069-75
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.156
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deep venous thrombosis was not detected after total knee arthroplasty in Japanese patients with haemophilia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takedani H, Ohnuma K, Hirose J.
  • 雑誌名: Haemophilia 巻: 21 号: 5 ページ: 585-588
  • DOI: 10.1111/hae.12643
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD26-mediated induction of EGR2 and IL-10 as potential regulatory mechanism for CD26 costimulatory pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, Otsuka H, Komiya E, Taki I, Iwata S, Dang NH, Okumura K, Morimoto C.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: Vol 194 号: 3 ページ: 960-72
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of Pulmonary Graft-versus-Host Disease by IL-26+CD26+CD4 T Lymphocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Aune TM, Otsuka H, Iwata S, Dang NH, Yamada T, Morimoto C.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 194(8) 号: 8 ページ: 3697-712
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402785
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスのステロイド治療抵抗性とCD26陰性T細胞サブ セットとの関係性について (2017)
  • 著者名/発表者名: 波多野良、大沼圭、石井智徳、岩田哲史、奥村康、関川嚴、森本幾夫
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会
• [学会発表] 急性GVHDマウスモデルにおけるHMGB1の動態に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩尾憲明、大沼圭、大塚春奈、波多野良、古宮栄利子、伊藤匠、森本幾夫
  • 学会等名: 日本造血幹細胞移植学会総会
• [学会発表] CD26/DPPIV-mediated regulation of pruritus in psoriasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Komiya E, Hatano R, Otsuka H, Itoh T, Yamada T, Tomonaga M, Takamori K, Ohnuma K, Morimoto C.
  • 学会等名: 第41回研究皮膚科学会 年次学術大会・総会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-12-09
• [学会発表] 乾癬においてCD26/DPPIVはsubstance Pを切断してかゆみを調節する (2016)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子、波多野良、大塚春奈、伊藤匠、山田健人、冨永光俊、高森健二、大沼圭、森本幾夫
  • 学会等名: 第31回日本乾癬学会学術大会
  • 発表場所: 宇都宮市
  • 年月日: 2016-09-02
• [学会発表] CD26陽性T細胞サブセットに基づく全身性エリテマトーデスの病態解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 波多野良、大沼圭、石井智徳、岩田哲史、奥村康、関川巖、森本幾夫
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Anti-interleukin-26 therapy for lung fibrosis of GVHD (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryo Hatano, Taketo Yamada, Haruna Otsuka, Eriko Komiya, Noriaki Iwao, Ko Okumura, Chikao Morimoto, Kei Ohnuma
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] T細胞共刺激分子CD26に基づく全身性エリテマトーデスの病態および疾患活動性の新規バイオマーカーの探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 波多野良, 大沼圭, 石井智徳, 岩田哲史, 奥村康, 関川巖, 森本幾夫
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-04-23
• [図書] Horizons in Cancer Research (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Yamazaki H, KanekoY, Dang NH, Morimoto C.
  • 総ページ数: 212
  • 出版者: Nova Science Publisher
  • ISBN: 9781536105124
• [図書] Horizons in Cancer Research (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma, K. Hatano, R. Yamazaki, H. Kaneko, Y. Dang, N. H. Morimoto, C.
  • 総ページ数: 212
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
• [備考] 順天堂大学大学院 免疫病・がん先端治療学講座
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/immunity_cancer/
• [備考] 順天堂
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/research/collaboration/result/kihukoza.html
• [産業財産権] 抗ヒトIL-26抗体 (2017)
  • 発明者名: 森本幾夫、波多野良、大沼圭、伊藤匠
  • 権利者名: 学校法人 順天堂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-231439
  • 出願年月日: 2017