表皮における脂質メディエーターの役割の解明と角化異常症の新規治療戦略への展開

• 研究課題/領域番号: 15H04887
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 秋山 真志 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (60222551)
• 研究分担者: 小川 靖 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (10567754) ; 室 慶直 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80270990)
• 研究協力者: 石川 准子
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2017年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 遺伝子 / 脂質 / 角化 / 魚鱗癬 / 表皮 / 魚燐癬

研究成果の概要

本研究計画において、研究代表者らは、遺伝性角化異常症患者家系を集積し、次世代シークエンサーを用いた全エクソーム・シークエンシング、全ゲノム・シークエンシングによる病因遺伝子変異解析を網羅的行い、病因遺伝子を同定し、角化異常症患者データバンクを作成した。
表皮脂質動態と表皮細胞の分化、増殖との関係性の解明を目指し、疾患モデルマウスで、脂質関連分子、脂質メディエーターと表皮細胞の分化とのクロストークを分析した。今回の研究によって得られた結果から、表皮脂質による表皮細胞の分化・角化に対する影響を包括的にまとめ、それらのデータを総括し、実際に臨床応用可能な角化異常症の治療法を検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果から、表皮脂質メディエーターと表皮細胞の分化との相互作用が包括的に解明されることは、表皮細胞の細胞生物学における大きなブレイク・スルーである。
また、角化異常症の多くの症例では、脂質関連分子の異常が病因となっている。本研究で表皮細胞の脂質動態が明らかになることにより、多くの角化異常症の発症機序が詳細に解明され、原因療法への手がかりが得られる。今回の成果は、近い将来、角化異常症の患者さんにとって大きな福音となることが期待される。さらに、表皮の脂質動態の是正という治療戦略は、皮膚バリア機能障害によるアトピー・アレルギー性疾患の治療、予防への応用が大いに期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] St John’s Institute of Dermatology(英国)
• [雑誌論文] Roles of aberrant hemichannel activities due to mutant connexin26 in the pathogenesis of KID syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taki T, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 12824-12824
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30757-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cross-sectional survey on disease severity in Japanese patients with harlequin ichthyosis/ichthyosis: Syndromic forms and quality-of-life analysis in a subgroup (2018)
  • 著者名/発表者名: Murase C, Takeichi T, Shibata A, Nakatochi M, Kinoshita F, Kubo A, Nakajima K, Ishii N, Amano H, Masuda K, Kawakami H, Kanekura T, Washio K, Asano M, Teramura K, Akasaka E, Tohyama M, Hatano Y, Ochiai T, Moriwaki S, Sato T, Ishida-Yamamoto A, Seishima M, Kurosawa M, Ikeda S, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 92 号: 2 ページ: 127
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.08.008
  • NAID: 120006623824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of stratum corneum ceramides in Neu-Laxova syndrome caused by phosphoglycerate dehydrogenase deficiency. (2018)
  • 著者名/発表者名: Reduction of stratum corneum ceramides in Neu-Laxova syndrome caused by phosphoglycerate dehydrogenase deficiency.
  • 雑誌名: Journal of lipid research 巻: 59 号: 12 ページ: 2413-1420
  • DOI: 10.1194/jlr.p087536
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sterol profiles are valuable biomarkers for phenotype expression of Conradi-Hünermann-Happle syndrome with EBP mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Honda A, Okuno Y, Kojima D, Kono M, Nakamura Y, Tohyama M, Tanaka T, Aoyama Y, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 179 号: 5 ページ: 1186-1188
  • DOI: 10.1111/bjd.16823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficient stratum corneum intercellular lipid in a Japanese patient with lamellar ichthyosis by a homozygous deletion mutation in SDR9C7. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Nomura T, Takama H, Kono M, Sugiura K, Watanabe D, Shimizu H, Simpson MA, McGrath JA, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 印刷中 号: 3
  • DOI: 10.1111/bjd.15315
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biallelic Mutations in KDSR Disrupt Ceramide Synthesis and Result in a Spectrum of Keratinization Disorders Associated with Thrombocytopenia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Torrelo A, Lee JYW, Ohno Y, Lozano ML, Kihara A, Liu L, Yasuda Y, Ishikawa J, Murase T, Rodrigo AB, Fernández-Crehuet P, Toi Y, Mellerio J, Rivera J, Vicente V, Kelsell DP, Nishimura Y, Okuno Y, Kojima D, Ogawa Y, Sugiura K, Simpson MA, McLean WHI, Akiyama M, McGrath JA.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 137 号: 11 ページ: 2344-2353
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.06.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Corneocyte lipid envelope (CLE), the key structure for skin barrier function and ichthyosis pathogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 88 号: 1 ページ: 3-9
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.06.002
  • NAID: 120006382253
  • 査読あり
• [雑誌論文] PNPLA1 has a crucial role in skin barrier function by directing acylceramide biosynthesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi T, Anjo T, Kaneko A, Senoo Y, Shibata A, Takama H, Yokoyama K, Nishito Y, Ono T, Taya C, Muramatsu K, Fukami K, Muñoz-Garcia A, Brash A, Ikeda K, Arita M, Akiyama M, Murakami M.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 14609-14609
  • DOI: 10.1038/ncomms14609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Congenital ichthyosis and recurrent eczema associated with a novel ALOXE3 mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Okuno Y, Saito C, Kojima D, Kono M, Morita A, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Dermato-Venereol 巻: 97(4) 号: 4 ページ: 532-533
  • DOI: 10.2340/00015555-2549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 表皮脂質が担う皮膚バリア機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 第82回日本皮膚科学会東京支部学術大会（教育講演）
• [学会発表] 魚鱗癬・魚鱗癬症候群の病態から解き明かされる、表皮バリアの形成機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会（シンポジウム）
• [学会発表] 魚鱗癬と魚鱗癬症候群 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 平成28年度 日本皮膚科学会東京支部企画研修講習会
  • 招待講演
• [学会発表] 拡大する角化症の臨床：新規疾患概念：自己炎症性角化症(autoinflammatory keratinization diseases) (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 第116回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 教育講演：皮膚のバリア機能を担う分子と構造（かたち） (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 第43回皮膚かたち研究学会学術大会
  • 発表場所: ヒューリックホール（東京都台東区）
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム１ 皮膚難病克服への挑戦：魚鱗癬・魚鱗癬症候群の病態解明と克服への挑戦 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 第67回 日本皮膚科学会 中部支部学術大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性魚鱗癬の病態解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 平成２８年度愛知県難病教育講演会
  • 発表場所: 愛知県医師会館（愛知県名古屋市）
  • 招待講演
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科皮膚科学分野のホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/derma/