治療抵抗性統合失調症におけるグリア-ニューロン回路網異常の解明

• 研究課題/領域番号: 15H04894
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 宮岡 剛 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 准教授 (50284047)
• 研究分担者: 橋岡 禎征 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 講師 (00622523) ; 津森 登志子 県立広島大学, 保健福祉学部(三原キャンパス), 教授 (30217377)
• 研究協力者: 土江 景子
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2017年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2016年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: 統合失調症 / グリア細胞 / ヒト死後脳 / 免疫組織染色 / 精神生理学 / 神経細胞

研究成果の概要

我々は、治療抵抗性統合失調症の成立過程におけるグリア細胞機能異常の関与とグリア細胞の神経細胞への異常な関与について解析を進めている。今回の研究では、統合失調症死後脳におけるグリア細胞の可視化を行うために献体脳を用いて抗原賦活化と蛍光免疫染色を実施した。その結果、20年以上ホルマリン浸漬保存されていた献体脳の一部では、海馬歯状回においてIba-1陽性のミクログリアとS100-β陽性のアストロサイトを良好に可視化することができた。さらに、ケタミン投与を行った治療抵抗性統合失調症モデル動物（Gunnラット）を用いた行動学的解析において、本モデル動物の薬剤脆弱性を明らかにすることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでの統合失調症の治療薬はドパミン仮説に基づいて開発されたドパミン受容体遮断薬が主流であるが、治療抵抗性統合失調症にグリア－ニューロン回路網の変化が関与していること（神経炎症仮説）をヒト死後脳で解明する試みは他に例がない。本研究により治療抵抗性統合失調症の治療戦略として「神経炎症を鎮静する」物質を探索することの重要性が高まると同時に、我々が提唱する塩酸ミノサイクリン療法が統合失調症の根治治療薬として位置づけられる可能性も高くなり、学術的にも社会的にも意義深い研究であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Salivary Alpha-Amylase Activity Levels in Catatonic Schizophrenia Decrease after Electroconvulsive Therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanayama Misako、Miyaoka Tsuyoshi、Araki Tomoko、Hayashida Maiko、Hashioka Sadayuki、Horiguchi Jun
  • 雑誌名: Case Reports in Psychiatry 巻: 2018 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1155/2018/2623585
  • NAID: 120006733315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gunn rats with glial activation in the hippocampus show prolonged immobility time in the forced swimming test and tail suspension test (2018)
  • 著者名/発表者名: Arauchi Ryosuke、Hashioka Sadayuki、Tsuchie Keiko、Miyaoka Tsuyoshi、Tsumori Toshiko、et.al.
  • 雑誌名: Brain and Behavior 巻: 8 号: 8
  • DOI: 10.1002/brb3.1028
  • NAID: 120006733314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remission of Psychosis in Treatment-Resistant Schizophrenia Transplantation: A Case Report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyaoka, Rei Wake, Sadayuki Hashioka, Maiko Hayashida, Arata Oh-Nishi, Ilhamuddin Abdul Azis, Muneto Izuhara, Keiko Tsuchie, Tomoko Araki, Ryosuke Arauchi, Rostia Arianna Abdullah, Jun Horiguchi
  • 雑誌名: Frontiers in Psychiatry 巻: ８ ページ: 174-174
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2017.00174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolomics analysis implies noninvolvement of the kynurenine pathway neurotoxins in the interferon-γ-induced neurotoxicity of adult human astrocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sadayuki Hashioka, Hideyuki Suzuki, Daisuke Nakajima, Tsuyoshi Miyaoka, Rei Wake, Maiko Hayashida, Jun Horiguchi, Andis Klegeris
  • 雑誌名: Neuropsychiatry 巻: 7(2) ページ: 156-163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increase in Salivary Alpha-Amylase Levels among Non-Attending Junior High School Students Diagnosed with Social Anxiety Disorder. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuji Inagaki, Michiharu Nagahama, Kiminori Kawano, Rei Wake, Tsuyoshi Miyaoka, Jun Horiguchi
  • 雑誌名: Journal of Behavioral and Brain Science 巻: 7(8) ページ: 360-369
  • NAID: 120006537042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term effects of combined treatment with memantine and donepezil on Alzheimer's disease patients: 72-week study (2017)
  • 著者名/発表者名: Rei Wake, Tomoko Araki, Tsuyoshi Miyaoka, Michiharu Nagahama, Motohide Furuya, Maiko Hayashida, Sadayuki Hashioka, Jun Horiguch
  • 雑誌名: Neuropsychiatry 巻: 8(1) ページ: 739-744
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of yokukansan, a Japanese kampo medicine, for symptoms associated autism spectrum disorder. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wake R, Miyaoka T, Furuya M, Hashioka S, Horiguchi J
  • 雑誌名: CNS and Neurological Dosorders-Drug Targets 巻: 15(5) ページ: 551-563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A long-term study of the association between the relative poverty rate and suicide rate in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue, K, Fujita, Y, Takeshita, H, Abe, S, Fujihara, J, Ezoe, S, Sampei, M, Miyaoka, T, Horiguchi, J, Okazaki, Y, Fukunaga, T
  • 雑誌名: J Forensic Sci 巻: 61 号: S1 ページ: 268-281
  • DOI: 10.1111/1556-4029.12998
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aceruloplasminemia With Psychomotor Excitement and Neurological Sign Was Improved by Minocycline. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashida M, Hashioka S, Miki H, Nagahama M, Wake R, Miyaoka T, Horiguchi J
  • 雑誌名: Medicine 巻: 95(19) 号: 19 ページ: 3594-3594
  • DOI: 10.1097/md.0000000000003594
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epidemiological Characteristics of Disaster-related Suicides in the 3-4 Years since the Great East Japan Earthquake. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ken Inoue, Haruo Takeshita, Yoshikazu Takinami, Masaharu Hoshi, Yoshihiro Noso, Nobuo Takeichi, Junko Fujihara, Kaori Kimura-Kataoka, Yasuyuki Fujita, Rei Wake, Tsuyoshi Miyaoka, Satoko Ezoe, Jun Horiguchi, Yuji Okazaki
  • 雑誌名: International Journal of Emergency Mental Health and Human Resilience 巻: 18(2) ページ: 742-743
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolomics analysis implies noninvolvement of the kynurenine pathway neurotoxins in the interferon-γ-induced neurotoxicity of adult human astrocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashioka S, Suzuki H, Nakajima D, Miyaoka T, Wake R, Hayashida M, Horiguchi J, Klegeris A
  • 雑誌名: Neuropsychiatry 巻: 7(1) ページ: 610-617
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Electroconvulsive shock attenuated microgliosis and astrogliosis in the hippocampus and ameliorated schizophrenia-like behavior of Gunn rat. (2016)
  • 著者名/発表者名: Limoa E, Hashioka S, Miyaoka T, Tsuchie K, Arauchi R, Azis A I, Wake R, Hayashida M, Araki T, Furuya M, Liaury K, Tanra A J, Horiguchi J
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 230-230
  • DOI: 10.1186/s12974-016-0688-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 生活臨床的介入により早期に寛解に至った統合失調症の1例. (2016)
  • 著者名/発表者名: 金山三紗子, 宮岡剛, 堀口淳
  • 雑誌名: 精神科 巻: 29(6) ページ: 519-523
  • NAID: 40021016780
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regional Cerebral blood flow in late-onset schizophrenia:a SPECT study using 99mTc-ECD. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wake R, Miyaoka T, Araki T, Kawakami K, Furuya M, Limoa E, Hashioka S, Horiguchi J
  • 雑誌名: European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 巻: 10 号: 1 ページ: 11-11
  • DOI: 10.1007/s00406-015-0607-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Sansoninto in Insomnia with Psychiatric Disorder: An Open-Label Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyaoka, Kiminori Kawano, Motohide Furuya, Rei Wake, Sadayuki Hashioka, Kristian Liaury, Erlyn Limoa, Keiko Tsuchie, Michiyo Fukushima, Tomoko Araki, Jun Horiguchi
  • 雑誌名: Journal Alternative & Integrative Medicine 巻: 4(1) 号: 01 ページ: 6-6
  • DOI: 10.4172/2327-5162.1000181
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ramelteon as adjunctive therapy for delirium referred to a consultation-liaison psychiatry service:a retrospective analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furuya M, Miyaoka T, Yasuda H, Wake R, Hashioka S, Miura S, Nagahama M, Araki T, Horiguchi J
  • 雑誌名: International Journal of Geriatric Psychiatry 巻: 30 ページ: 994-997
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety yokukansan in treatment-resistant schizophrenia:a randomized,double-blind, placebo-controlled trial( a Positive and Negative Syndrome Scale,five-factor analysis). (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyaoka T, Furuya M, Horiguchi J, Wake R, Hashioka S, Tohyama M, Mori N, Minabe Y, Iyo M, Ueno S, Ezoe S, Murotani K, Hoshino S, Seno H
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 232(1) ページ: 155-164
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 精神疾患の睡眠障害に対する酸棗仁湯の効果. (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮岡剛
  • 雑誌名: 漢方と最新治療 巻: 24(1) ページ: 23-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of oxidative stress expressed by urinary level of biopyrrins and 8-hydroxydeoxyguanosine in patients with chronic schizophrenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyaoka T, Ieda M, Hashioka S, Wake R, Furuya M, Liaury K, Hayashida M, Tsuchie K, Arauchi R, Araki T, Shioji I, Ezoe S, Inoue K, Yamaguchi T, Horiguchi J
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: 69(11) 号: 11 ページ: 693-698
  • DOI: 10.1111/pcn.12319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] パーソナリティ障害と漢方-境界性パーソナリティ障害に対する抑肝散の効果- (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮岡剛
  • 雑誌名: 精神科 巻: 27(3) ページ: 170-174
  • 査読あり
• [雑誌論文] 治療抵抗性統合失調症に対する抑肝散の有用性に関する臨床研究. (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮岡剛
  • 雑誌名: 脳21 巻: 18(4) ページ: 242-248
  • 査読あり
• [学会発表] 統合失調症前駆期でのバイオマーカーによる酸化ストレス状態の把握と早期診断の可能性. (2018)
  • 著者名/発表者名: 和氣玲, 荒木智子, 稲垣卓司, 土江景子, 林田麻衣子, 橋岡禎征, 堀口淳, 大西新, 宮岡剛
  • 学会等名: 第114回日本精神神経学会学術総会
• [学会発表] Postmortem expression of Iba1 and S100β immunoreactivities in the hippocampal dentate gyrusb in patients with schizophrenia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Keiko Tsuchie, Toshiko Tsumori, Sadayuki Hashioka, Tsuyoshi Miyaoka
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] 統合失調症の層別化と根治療法の創出を目指した研究. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮岡 剛
  • 学会等名: 第3回黒潮カンファレンス
• [学会発表] mECTの治療効果と唾液アミラーゼ値の推移が一致した緊張型統合失調症の2症例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 金山三紗子, 宮岡剛, 家田麻紗, 稲垣卓司, 小池昌弘, 松田泰行, 三木啓之, 三浦章子, 田中一平, 山下智子, 長濱道治, 大朏孝治, 林田麻衣子, 和氣玲, 橋岡禎征, 堀口淳
  • 学会等名: 第13回日本統合失調症学会
• [学会発表] 統合失調症の前駆期に対する治療的介入により心拍数変動の変化を認めた2症例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 和氣玲, 宮岡剛, 荒木智子, 古屋智英, 橋岡禎征, 堀口淳
  • 学会等名: 第13回日本統合失調症学会
• [学会発表] Schizophrenia and Idiopathic Unconjugated Hyperbilirubinemia(Gilbert's Syndrome). (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyaoka
  • 学会等名: The 5th Congress of AsCNP.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Electroconvulsive shock affected the schizophrenia-like behavior and the glial activation in the hippocampus of Gunn rat (2017)
  • 著者名/発表者名: Erlyn Limoa, Sadayuki Hashioka, Tsuyoshi Miyaoka, Keiko Tsuchie, Ryosuke Arauchi, Rei Wake, Maiko Hayashida, Tomoko Araki, Motohide Furuya, Ilhamuddin, Kristian Liaury, Andi Jayalangkara Tanra, Jun Horiguchi
  • 学会等名: The 5th Congress of AsCNP
  • 国際学会
• [学会発表] 児童思春期の自閉症スペクトラム障害における精神症状に抑肝散が効果的であった 4 症例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 和気玲, 宮岡剛, 稲垣卓司, 古屋 智英, 橋岡 禎征, 堀口 淳
  • 学会等名: 第113回日本精神神経学会学術総会.
• [学会発表] 児童思春期における不眠に対する酸棗仁湯の有効性. (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮岡剛, 河野公範, 古屋智英, 和氣玲, 橋岡禎征, 堀口淳
  • 学会等名: 第113回日本精神神経学会学術総会
• [学会発表] 右前大脳動脈低形成を伴う注意欠陥多動性障害の2症例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 和氣玲, 宮岡剛, 松田泰行, 荒木智子, 長濱道治, 林田麻衣子, 橋岡禎征, 堀口淳
  • 学会等名: 第22回日本神経精神医学会
• [学会発表] 鉄代謝異常症の経験からミノサイクリンの有効性についての検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 林田麻衣子, 宮岡剛, 伊豆原宗人, 小池昌弘, 松田泰行, 三木啓之, 金山三紗子, 三浦章子, 山下智子, 河野公範, 長濱道治, 岡崎四方, 橋岡禎征, 和氣玲, 堀口淳
  • 学会等名: 第27回日本臨床精神神経薬理学会
• [学会発表] 気分障害が先行した前頭側頭型認知症の三症例. (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦章子, 長濱道治, 三木啓之, 田中一平, 金山三紗子, 山下智子, 林田麻衣子, 和氣玲, 橋岡禎征, 宮岡剛, 堀口淳
  • 学会等名: 第57回中国・四国精神神経学会.
  • 発表場所: 松山市（メルパルク松山）
  • 年月日: 2016-11-10
• [学会発表] 修正型電気けいれん療法とクロザピンにより衝動性と問題行動が改善した解体型統合失調症の1例. (2016)
  • 著者名/発表者名: 松田泰行, 長濱道治, 林田麻衣子, 和氣玲, 橋岡禎征, 宮岡剛, 堀口淳
  • 学会等名: 第57回中国・四国精神神経学会.
  • 発表場所: 松山市（メルパルク松山）
  • 年月日: 2016-11-10
• [学会発表] Electroconvulsive shock attenuated microgliosis and astrogliosis in the hippocampus and improved schizophrenia-like behavior of Gunn Rat. (2016)
  • 著者名/発表者名: LIMOA ERLYN, 橋岡禎征, 宮岡剛, 土江景子, 荒内亮輔, ABDUL AZIS ILHAMUDDIN, 和氣玲, 林田麻衣子, 荒木智子, 古屋智英, LIAURY KRISTIAN, TANRA ANDI JAYALANGKARA, 堀口淳
  • 学会等名: 第57回中国・四国精神神経学会.
  • 発表場所: 松山市（メルパルク松山）
  • 年月日: 2016-11-10
• [学会発表] 光トポグラフィー検査における陰転化波形に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒木智子, 和氣玲, 宮岡剛, 三浦章子, 田中一平, 長濱道治, 古屋智英, 岡崎四方, 橋岡禎征, 堀口淳
  • 学会等名: 第36回日本精神科診断学会.
  • 発表場所: 東京都（順天堂大学）
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] 意欲低下に対して釣藤散が有用と思われた軽度認知障害の1症例. (2016)
  • 著者名/発表者名: 長濱道治, 小池昌弘, 松田泰行, 三木啓之, 田中一平, 三浦章子, 金山三紗子, 山下智子, 河野公範, 林田麻衣子, 岡崎四方, 和氣玲, 橋岡禎征, 宮岡剛, 堀口淳
  • 学会等名: 第31回日本老年精神医学会.
  • 発表場所: 金沢市（金沢歌劇座）
  • 年月日: 2016-06-23
• [学会発表] Analysis of urinary oxidative stress in patients with chronic schizophrenia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyaoka T, Wake R, Furuya M, Hayashida M, Nagahama M, Hashioka S, Horiguchi J
  • 学会等名: 第112回日本精神神経学会学術総会.
  • 発表場所: 千葉市（幕張メッセ）
  • 年月日: 2016-06-02
• [学会発表] アルツハイマー型認知症患者に対するガランタミンの効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 和氣玲, 荒木智子, 宮岡剛, 古屋智英, 長濱道治, 林田麻衣子, 橋岡禎征, 堀口淳:
  • 学会等名: 第112回日本精神神経学会学術総会.
  • 発表場所: 千葉市（幕張メッセ）
  • 年月日: 2016-06-02
• [学会発表] アルツハイマー型認知症患者に対するガランタミンの効果と脳血流との関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 和氣玲, 荒木智子, 宮岡剛, 長濱道治, Limoa E, 橋岡禎征, 堀口淳
  • 学会等名: 第56回中国・四国精神神経学会
  • 発表場所: 倉敷市（倉敷市芸文館）
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] Electroconvulsive shock altered schizophrenia-like behavior and glial activation in Gunn Rat. (2015)
  • 著者名/発表者名: Limoa E, 橋岡禎征, 宮岡剛, 土江景子, 荒内亮輔, 和氣玲, 林田麻衣子, 荒木智子, Tanra Andi Jayalangka, 堀口淳
  • 学会等名: 第42回日本脳科学会
  • 発表場所: 宮崎市（ＡＮＡホリディインリゾート宮崎)
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] Effectiveness of Minocycline treatment in an Aceluroplasminemia Patient with Psychomotor Exitement neurological symptoms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashida M, Miki H, Yasuda H, Miura S, Tanaka I, Nagahama M, Okazaki S, Wake R, Hashioka S, Miyaoka T, Horiguchi J
  • 学会等名: The 9th International Congress of the Asian Society Against Dementia.
  • 発表場所: 熊本市（KKR HOTEL KUMAMOTO)
  • 年月日: 2015-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] 遅発性統合失調症におけるSPECTを用いた脳血流の変化. (2015)
  • 著者名/発表者名: 和氣玲, 宮岡剛, 荒木智子, 古屋智英, 橋岡禎征, 堀口淳
  • 学会等名: WPA REGIONAL CONGRESS OSAKA Japan2015
  • 発表場所: 大阪市（大阪国際会議場）
  • 年月日: 2015-06-04
  • 国際学会
• [学会発表] 統合失調症の予防と治癒～体質性黄疸を合併する緊張型統合失調症に関する検討をもとに～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮岡剛
  • 学会等名: WPA REGIONAL CONGRESS OSAKA Japan2015
  • 発表場所: 大阪市（大阪国際会議場）
  • 年月日: 2015-06-04
  • 国際学会