閉経女性における過食肥満の誘発，脂肪性肝炎の発症と肝発癌のリスク増大の病態解明

• 研究課題/領域番号: 15H04935
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 山本 雅一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60220498)
• 研究分担者: 橋本 悦子 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40130273) ; 有泉 俊一 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (40277158) ; 徳重 克年 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60188729) ; 正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827) ; 柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852) ; 後藤 直宏 東京海洋大学, 食品生産科学科, 教授 (60323854) ; 磯辺 智範 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70383643) ; 蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2017年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 脂肪性肝炎 / 肝癌 / 女性ホルモン / 転写因子 / 臓器連環 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 性差 / 遺伝子改変マウス / LPS / 臓器連関 / クッパー細胞 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / エストラジオール / p62遺伝子欠損マウス

研究成果の概要

p62:Nrf2遺伝子二重欠損（DKO）マウスはヒトNASHに類似した表現型を呈する．DKOマウスにおけるNASHの表現型に関する性差を検討した．8週齢では♂，♀ともに正常な組織像であった．30週齢のDKO♂マウスでは脂肪沈着，線維化が生じていたのに対し，♀マウスでは脂肪沈着は♂と比較し軽度であり，線維化は認められなかった．50週齢では♀においても大滴性の脂肪沈着を認めたが，炎症・線維化は♂と比較し軽度であった．DKO♀マウスにおけるNASH肝病変は♂マウスと比較し軽度であった．これには女性ホルモンによる過食肥満の抑制，LPSによる肝炎症応答の抑制が重要であると考えられた．

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of both <i>p62</i> and <i>Nrf2</i> spontaneously results in the development of nonalcoholic steatohepatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: AKIYAMA Kentaro、WARABI Eiji、OKADA Kosuke、YANAGAWA Toru、ISHII Tetsuro、KOSE Katsumi、TOKUSHIGE Katsutoshi、ISHIGE Kazunori、MIZOKAMI Yuji、YAMAGATA Kenji、ONIZAWA Kojiro、ARIIZUMI Shun-ichi、YAMAMOTO Masakazu、SHODA Junichi
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 67 号: 2 ページ: 201-218
  • DOI: 10.1538/expanim.17-0112
  • NAID: 130006733609
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk estimation model for nonalcoholic fatty liver disease in the Japanese using multiple genetic markers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Shima T, Mizuno M, Mitsumoto Y, Umemura A, Kanbara Y, Tanaka S, Sumida Y, Yasui K, Takahashi M, Matsuo K, Itoh Y, Tokushige K, Hashimoto E, Kiyosawa K, Kawaguchi M, Itoh H, Uto H, Komorizono Y, Shirabe K, Takami S, Takamura T, Kawanaka M, Yamada R, Matsuda F, Okanoue T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13
  • NAID: 120006398880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is an important determinant affecting hepatic conditions of non-alcoholic fatty liver disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Shida Takashi、Akiyama Kentaro、Oh Sechang、Sawai Akemi、Isobe Tomonori、Okamoto Yoshikazu、Ishige Kazunori、Mizokami Yuji、Yamagata Kenji、Onizawa Kojiro、Tanaka Hironori、Iijima Hiroko、Shoda Junichi
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 号: 4 ページ: 535-547
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1377-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exercise training enhances in vivo clearance of endotoxin and attenuates inflammatory responses by potentiating Kupffer cell phagocytosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Komine S, Akiyama K, Warabi E, Oh S, Kuga K, Ishige K, Togashi S, Yanagawa T, Shoda J
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 11977-11977
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12358-8
  • NAID: 120007134775
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elevated levels of mRNAs encoding dihydropyrimidine dehydrogenase and thymidylate synthase are associated with improved survival of patients with hepatocellular carcinoma treated with S-1. (2017)
  • 著者名/発表者名: OKANO Y, KURAMOCHI H, NAKAJIMA G, KATAGIRI S, YAMAMOTO M
  • 雑誌名: Oncol lett 巻: 14 号: 1 ページ: 930-936
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wisteria floribunda Agglutinin-Sialylated Mucin Core Polypeptide 1 is a Sensitive Biomarker for Biliary Tract Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Multicenter Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoda J, Matsuda A, Shida T, Yamamoto M, Nagino M, Tsuyuguchi T, Yasaka T, Tazuma S, Uchiyama K, Unno M, Ohkohchi N, Nakanuma Y, Kuno A, Narimatsu H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 52 号: 2 ページ: 218-228
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1230-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic sequencing identifies ELF3 as a driver of ampullary carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yachida Shinichi, Wood Laura D, Suzuki Masami, Takai Erina, Totoki Yasushi, Kato Mamoru, Luchini Claudio, Arai Yasuhito, Nakamura Hiromi, Hama Natsuko, Elzawahry
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 29 ページ: 229-240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Granulocyte-colony stimulating factor-producing gallbladder carcinoma-include analysis aii case reports:A case report (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumo Wataru, Furukawa Kenji, Katsuragawa Hideo, Tezuka Toru, Furukawa Tatsuya, Hataji Kenichiro, Komatsu Akiko, Shigematsu Kyosuke, Yamamoto Masakazu
  • 雑誌名: Journal of Surgery Case Reports 巻: 21 ページ: 87-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of the clip method, using thread, for duodenal endoscopic mucosal resection (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirai Yuji, Ohki Takeshi, Yamamoto Masakazu
  • 雑誌名: BMJ Case Reprots 巻: 10 ページ: 1-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Original scientific reports: Clinicopathological findings of remnant pancreatic cancers in survivors following curative resections of pancreatic cancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Shuji, Furukawa Toru, Oshima Nana, Izumo Wataru, Shimizu Kyoko, Yamamoto Masakazu
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 40 ページ: 974-981
  • 査読あり
• [雑誌論文] ncidence of Esophageal Carcinoma After Surgery for Achalasia: Usefulness of Long Term and Periodic Folloe-Up (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohta Masaho, Narumiya Kosuke, Kudo Kenji, Yagawa Yosuke, Maeda Shinsuke, Osugi Harushi, Yamamoto Msakazu
  • 雑誌名: American Journal of Case Reports 巻: 17 ページ: 845-849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wisteria floribunda Agglutinin-Sialylated Mucin Core Polypeptide 1 is a Sensitive Biomarker for Biliary Tract Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Multicenter Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoda J, Matsuda A, Shida T, Yamamoto M, Nagino M, Tsuyuguchi T, Yasaka T, Tazuma S, Uchiyama K, Unno M, Ohkohchi N, Nakanuma Y, Kuno A, Narimatsu H.
  • 雑誌名: J Gastroenterology 巻: 52 ページ: 218-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Verification of WFA-sialylated MUC1 as a sensitive biliary biomarker for human biliary tract cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Yokoyama Y, Ebata T, Matsuda A, Kuno A, Ikehara Y, Narimatsu H, Shoda J, Nagino M.
  • 雑誌名: Anal Sug Oncol 巻: 23 ページ: 671-677
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Highly sensitive measurement of qualitative changes in glycosylation of mucin 1 for serodiagnosis of cholangiocarcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuda A, Kuno A, Nakagawa T, Ikegara Y, Irimura T, Yamamoto M, Nakanuma Y, Miyoshi E, Nakamori S, Nakanishi H, Viwatthanasittiphong C, Strivatanakul P, Miwa M, Shoda J, Narimatsu H.
  • 雑誌名: Anal Chem 巻: 87 ページ: 7274-81
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Total Volume of Moderate-Vigorous Physical Activity a Week is an Important Factor Improving the Pathophysiology of Obesity-Related Liver Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oh S, Tanaka K, Chiaki K, Tsujimoto T, So R, Shida T, Shoda J
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61 ページ: 1205-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole exome sequencing reveals recurrent mutations in BRCA2 and FAT genes in acinar cell carcinomas of the pancreas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Sakamoto H, Takeuchi S, Mitra A, Kuboki Y, Yamamoto T, Hatori T, Yamamoto M, Sugiyama M, Ohike N, Yamaguchi H, Shimizu M, Shibata N, Shimizu K, Shiratori K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 8829-8829
  • DOI: 10.1038/srep08829
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reverse Trendelenburg position is a safer technique for lowering central venous pressure without decreasing blood pressure than clamping of the inferior vena cava below the liver. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoneda G, Katagiri S, Yamamoto M.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci 巻: 22 号: 6 ページ: 483-6
  • DOI: 10.1002/jhbp.229
  • 査読あり
• [学会発表] Update of Gallstones (2017)
  • 著者名/発表者名: Junichi Shoda
  • 学会等名: 6th A-PHPBA
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] p62:Nrf2遺伝子二重欠損（DKO）♀マウスは♂と比較して非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の肝病変は軽度である (2017)
  • 著者名/発表者名: 長岡亜実 秋山健太郎 蕨栄治 正田純一
  • 学会等名: 第21回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 継続的運動はDHEA産生増加を介して，Kupffer細胞（KC）貪食能の向上によるLPSに対する生体クリアランス増大と炎症応答の低下を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 小峰昇一，秋山健太郎，蕨栄治，正田純一
  • 学会等名: 第21回日本肝臓学会大会
• [学会発表] NASH自然発症マウスにおける腸内細菌叢と腸管上皮バリア機能の異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山健太郎，蕨栄治，正田純一
  • 学会等名: 第21回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 糖尿病関連肝細胞癌の切除成績は良好である (2017)
  • 著者名/発表者名: 有泉俊一, 梁 静, 小寺由人, 大森亜紀子, 山下信吾, 根本 慧, 高橋 豊, 片桐 聡, 江川裕人, 山本雅一
  • 学会等名: 第15回日本消化器外科学会大会
• [学会発表] 混合型肝癌と細胞肝細胞癌はそれぞれが原発性肝癌である (2017)
  • 著者名/発表者名: 有泉俊一, 小寺由人, 山下信吾, 大森亜紀子, 加藤孝章, 根本 慧, 片桐 聡, 江川裕人, 中野雅行, 山本雅一
  • 学会等名: 第22回日本外科病理学会学術集会
• [学会発表] 当院におけるアルコール性及び非アルコール性脂肪性肝疾患に対する肝移植後経過の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐悠一, 小木曽智美, 小林睦季, 児玉和久, 谷合麻紀子, 鳥居信之, 橋本悦子, 江川裕人, 山本雅一
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会学術集会
• [学会発表] スポーツ医学より診たNAFLD肥満者における運動療法の有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 呉世昶，志田隆史，正田純一
  • 学会等名: 第24回 日本消化器関連学会週間
  • 発表場所: ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-11-03
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患に効果的な運動プログラムの検討ー前向きランダム化比較試験よりー (2016)
  • 著者名/発表者名: 蘇リナ，田中 喜代次，正田 純一．
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 骨格筋が非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）における代謝病態因子に及ぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 呉世昶，石原瑞穂，志田隆史，正田純一，
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)自然発症マウスにおける Kupffer 細胞の表現形質 の変化と発症機序との関連性． (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山健太郎，蕨栄治，正田純一．
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] NAFLDに随伴する中高度肥満と糖尿病がKupffer細胞機能に及ぼす影響と運動療法の効果． (2016)
  • 著者名/発表者名: 志田隆史，秋山健太郎，内田文彦，蘇 リナ，呉 世昶，田中弘教，飯島尋子，正田純一．
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] p62:Nrf2 double knockout mice develop steatohepatitis through the serum endotoxin overload (2016)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Akiyama, Eiji Warabi, Kosuke Okada, Syunnichi Ariizumi, Masakazu Yamamoto, Junnichi Shoda
  • 学会等名: 25th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 東京品川
  • 年月日: 2016-02-23
  • 国際学会
• [学会発表] The effect of female hormones on NAFLD in p62 knockout mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Miho Ikeuchi, Eiji Warabi, Tsugumi Nagaoka, Syunichi Ariizumi, Masakazu Yamamoto, Junichi Shoda
  • 学会等名: 25th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 東京品川
  • 年月日: 2016-02-23
  • 国際学会
• [学会発表] 雌性p62遺伝子欠損マウスの表現型の解析-女性ホルモンの過食肥満と肝脂肪化に及ぼす影響の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 池内美穂、蕨栄治、正田純一
  • 学会等名: 第19回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 東京品川
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 胆道癌取り扱い規約第6版 遠位胆管癌の評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口亮太, 谷澤武久, 山本雅一
  • 学会等名: 第51回日本胆道学会学術集会
  • 発表場所: ホテル東日本宇都宮 栃木県宇都宮
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] 進行胆嚢癌に対する外科治療－単施設40年の症例における予後因子と切除適応の検討－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口亮太, 谷澤武久, 植村修一郎, 岡野美々, 矢川陽介, 梶山英樹, 太田岳洋, 新井田達雄, 古川徹, 山本雅一
  • 学会等名: 第70回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: アクトシティ浜松 静岡県浜松市
  • 年月日: 2015-07-15
• [図書] 性差による臨床像の差違 ― 胆石症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 出版者: 医学図書出版
• [図書] 胆石の形成機序 膵・胆道疾患診療の最前線 (2018)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 335
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 消化器外科 起死回生の一手 Ⅱ.下部消化管 直腸癌手術：吻合のトラブルシューティング (2017)
  • 著者名/発表者名: 板橋道朗, 小川真平, 山本雅一
  • 総ページ数: 344
  • 出版者: メジカルビュー社
• [図書] 消化器外科 起死回生の一手 Ⅲ.肝・胆・膵／肝切除術 グリソン鞘一括処理時の出血 (2017)
  • 著者名/発表者名: 有泉俊一, 山本雅一
  • 総ページ数: 344
  • 出版者: メジカルビュー社
• [図書] 肝胆膵 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川本徹, 山本雅一, 正田純一
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] 肝胆膵 (2016)
  • 著者名/発表者名: 有泉俊一, 山本雅一
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] 東京女子医科大学総合研究所紀要 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中島豪, 林和彦, 山本雅一
  • 出版者: 東京女子医科大学
• [図書] Horizon of Herbal Medicines (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoda J, Warabi E, Okada K, Yamamoto M
  • 出版者: Springer
• [図書] 肥満と消化器疾患 市民向けガイド (2016)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 出版者: 金原出版