軟骨形成性腫瘍特異的な変異IDHの機能の解明とそれに基づく治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15H04956
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 戸口田 淳也 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (40273502)
• 研究分担者: 金 永輝 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (90620344) ; 岡本 健 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30414113) ; 池谷 真 京都大学, iPS細胞研究所, 准教授 (20442923)
• 連携研究者: 渡辺 亮 京都大学, iPS細胞研究所, 特定拠点助教 (60506765)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2017年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
• キーワード: chondrosarcoma / IDH / iPSC / p16 / IDH遺伝子 / 軟骨形成性腫瘍 / iPS細胞 / 軟骨腫瘍 / 間葉系幹細胞 / 神経幹細胞 / ヒストンメチル化 / 軟骨形成腫瘍

研究成果の概要

軟骨形成腫瘍におけるドライバー変異であるIDH遺伝子変異の腫瘍発生における意義、そして腫瘍特異性の背景にある分子機構を明らかにするために、iPS細胞を活用した機能解析及び形質転換実験を行った。薬剤誘導型ベクターを用いて正常及び変異IDHをAAVS1遺伝子座に導入したiPS細胞を作製し、間葉系幹細胞に分化誘導してからを発現させて解析を行った。その結果、変異IDHは間葉系幹細胞の増殖を抑制すること、分化能に関しては骨分化を抑制し、軟骨関連遺伝子の発現を亢進させることが判明した。更にパッセンジャー変異として知られているp16遺伝子の欠損を導入した細胞を作製し造腫瘍能の解析を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Chondroblastoma of extra-craniofacial bones: Clinicopathological analyses of 103 cases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Konishi E, Nakashima Y, Mano M, Tomita Y, Kubo T, Araki N, Morii E, Yoshikawa H, Haga H, Toguchida J, Ueda T, Osawa M, Hoshi M, Inoue T, Aono M, Yanagisawa A.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 67 号: 10 ページ: 495-502
  • DOI: 10.1111/pin.12586
  • 査読あり
• [雑誌論文] BMP-SMAD-ID promotes reprogramming to pluripotency by inhibiting p16/INK4A-dependent senescence (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, Y., Hsiao, EC., Sami, S., Lancero, M., Schlieve, CR., Nguyen, T., Yano, K., Nagahashi, A., Ikeya, M., Matsumoto, Y., Nishimura, K., Fukuda, A., Hisatake, K., Tomoda, K., Asaka, I., Toguchida, J., Conklin, BR., and Yamanaka, S
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 巻: 113 ページ: 13057-13062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Feasibility and efficacy of gemcitabine and docetaxel combination chemotherapy for bone and soft tissue sarcomas: multi-institutional retrospective analysis of 134 patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K., Joyama, S., Chuman, H., Hiraga, H., Morioka, H., Yoshikawa, H., Hosaka, M., Takahashi, M., Kubo, T., Hatano, H., Kaya, M., Toguchida, J., Nishida, Y., Nagano, A., Tsumura, H., and Iwamoto, Y.
  • 雑誌名: World J. Surg. Oncol 巻: 14 ページ: 306-306
  • 査読あり
• [雑誌論文] SS18-SSX, the Oncogenic Fusion Protein in Synovial Sarcoma, Is a Cellular Context-Dependent Epigenetic Modifier. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamaki S, Fukuta M, Sekiguchi K, Jin Y, Nagata S, Hayakawa K, Hineno S, Okamoto T, Watanabe M, Woltjen K, Ikeya M, Kato T Jr, Toguchida J.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 11 ページ: e0142991-e0142991
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0142991
  • NAID: 120005749920
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutant IDH1 Dysregulates the Differentiation of Mesenchymal Stem Cells in Association with Gene-Specific Histone Modifications to Cartilage- and Bone-Related Genes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jin Y, Elalaf H, Watanabe M, Tamaki S, Hineno S, Matsunaga K, Woltjen K, Kobayashi Y, Nagata S, Ikeya M, Kato T Jr, Okamoto T, Matsuda S, Toguchida J.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 7 ページ: e0131998-e0131998
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0131998
  • NAID: 120005756272
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Primary central chondrosarcoma of long bone, limb girdle and trunk: Analysis of 174 cases by numerical scoring on histology (2015)
  • 著者名/発表者名: Konishi E, Nakashima Y, Mano M, Tomita Y, Nagasaki I, Kubo T, Araki N, Haga H, Toguchida J, Ueda T, Sakuma T, Imahori M, Morii E, Yoshikawa H, Tsukamoto Y, Futani H, Wakasa K, Hoshi M, Hamada S, Takeshita H, Inoue T, Aono M, Kawabata K, Murata H, Katsura K, Urata Y, Ueda H, Yanagisawa A.
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 65 号: 9 ページ: 468-75
  • DOI: 10.1111/pin.12324
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Screening of BCOR-CCNB3 sarcoma using immunohistochemistry for CCNB3: A clinicopathological report of three pediatric cases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibayama T, Okamoto T, Nakashima Y, Kato T, Sakurai T, Minamiguchi S, Kataoka TR, Shibuya S, Yoshizawa A, Toguchida J, Haga H.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 65 号: 8 ページ: 410-414
  • DOI: 10.1111/pin.12319
  • 査読あり
• [学会発表] 多能性幹細胞の肉腫研究への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸口田淳也、玉置さくら、金永輝、鎌倉武史、吉富啓之
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 葉系幹細胞の分化及び形質転換に対するD-2-HG産生型変異IDH1の作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鎌倉武史、金永輝、渡辺真、松永一仁、玉置さくら、岡本健史、吉富啓之、戸口田淳也
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] EXPLORATION OF CANDIDATE GENES TO INDUCE CARTILAGE TUMORS WITH MUTANT IDH1 GENE USING IPSC (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamakura, T., Jin, Y., Matsunaga, K., Watanabe, M., Tamaki, S., Okamoto, T., Yoshitomi, H., Toguchida, J
  • 学会等名: CTOS 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Lisbon（Portugal）
  • 年月日: 2016-11-09
  • 国際学会
• [学会発表] Mutant IDH1 dysregulates the differentiation of mesenchymal stem cells in association with gene-specific histone modifications to cartilage- and bone-related genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jin, Y., Watanabe, M., Tamaki, S., Okamoto, T., and Toguchida, J. Mutant IDH1
  • 学会等名: CTOS 21th Annual Meeting
  • 発表場所: Lisbon（Portugal）
  • 年月日: 2016-11-09
  • 国際学会
• [学会発表] 変異型IDH1は遺伝子特異的なヒストン修飾を介して、間葉系幹細胞から軟骨及び骨への分化を脱制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 金永輝、Hassan Elalaf、渡辺真、玉置さくら、日根野翔、松永一仁、Knut Woltjen, 岡本健、松田秀一、戸口田淳也
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] D-2-HG産生を伴うIDH1/2変異が及ぼす骨・軟骨分化への影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鎌倉武史、金永輝、渡辺真、岡本健史、吉富啓之、戸口田淳也
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 多能性幹細胞の肉腫研究への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 戸口田淳也、玉置さくら、関口和也、金永輝、岡本健、松田秀一
  • 学会等名: 第89回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-05-12
  • 招待講演
• [学会発表] Mutant IDH1 desregulates the differentiation property of human mesenchymal stem cells through gene-specific epigenetic modification (2015)
  • 著者名/発表者名: Toguchida J, Jin Y, Watanabe M, Okamoto T
  • 学会等名: 第20回CTOS
  • 発表場所: Salt Lake City（USA）
  • 年月日: 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] SS18-SSX, the oncogenic fusion protein in synvival sarcoma, is a cellular context-dependent epigenetic modifier (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamaki S, Fukuta M, Sekiguchi K, Hayakawa K, Jin Y, Hineno S, Okamoto T, Watanbe M, Woltjen K, Ikeya M, Kato T, Toguchida J
  • 学会等名: 第20回CTOS
  • 発表場所: Salt Lake City（USA）
  • 年月日: 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] 間葉系幹細胞の骨軟骨分化能における変異型IDH1の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本健、金永輝、玉置さくら、松田秀一、戸口田淳也
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-10-31
• [学会発表] 細胞初期化技術を用いた肉腫発生メカニズム解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河村真吾、秋山治彦、大野貴敏、山田一成、戸口田淳也、山田泰広
  • 学会等名: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-10-23
• [学会発表] 変異型IDH1は骨・軟骨関連遺伝子のヒストンを遺伝子特異的に修飾し、間葉系幹細胞の分化能を脱制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 金永輝、Hassan Elalaf、渡辺真、玉置さくら、日根野翔、松永一仁、Knut Woltjen、岡本健、松田秀一、戸口田淳也
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] 軟骨肉腫の全ゲノム解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 十時泰、吉田朗彦、細田文恵、中村浩美、濱奈津子、小倉浩一、新井康仁、戸口田淳也、川井章、柴田龍弘
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] iPS細胞技術の肉腫研究への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 戸口田淳也
  • 学会等名: 第48回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: かがわ国際会議場（香川県高松市）
  • 年月日: 2015-07-10
  • 招待講演
• [学会発表] 間葉系幹細胞の骨分化能における変異型IDH1の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金永輝、Hassan Elalaf、渡辺真、玉置さくら、日根野翔、松永一仁、Knut Woltjen、岡本健、松田秀一、戸口田淳也
  • 学会等名: 第48回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: かがわ国際会議場（香川県高松市）
  • 年月日: 2015-07-09
• [学会発表] BCOR-CCNB3融合遺伝子陽性のEwing-like sarcomaの治療経験 (2015)
  • 著者名/発表者名: 朴憲之、岡本健、仲俣岳晴、中山富貴、松田秀一、戸口田淳也
  • 学会等名: 第48回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: かがわ国際会議場（香川県高松市）
  • 年月日: 2015-07-09