性ホルモンと低酸素応答性分子による骨恒常性制御

• 研究課題/領域番号: 15H04963
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 宮本 健史 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (70383768)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2017年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 骨粗鬆症 / 整形外科 / 破骨細胞 / 性ホルモン / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

閉経によるエストロゲン欠乏は、骨を吸収する破骨細胞の活性化から骨量減少をきたし、骨粗鬆症を発症する。申請者は、低酸素応答性の代表的な転写因子であるHIF1αが、エストロゲン欠乏により破骨細胞に発現することを見出した。そこで、閉経後骨粗鬆症治療薬の候補として、破骨細胞のHIF1αを抑制する活性がある薬剤を同定した（2016年論文報告）。また、男性骨粗鬆症モデルにおいても、破骨細胞にHIF1αが蓄積することを見出し（2016年論文報告）、同定した破骨細胞のHIF1αの阻害剤のいずれもが、男性骨粗鬆症モデルによる骨量減少を完全に抑制できることを明らかにした（2017年論文報告）。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide Association Study of Idiopathic Osteonecrosis of the Femoral Head (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Y, Yamamoto T, Sugano N, Takahashi D, Watanabe T, Atsumi T, Nakamura J, Hasegawa Y, Akashi K, Narita I, Miyamoto T, Takeuchi T, Ikari K, Amano K, Fujie A, Kubo T, Tada Y, Kaneuji A, Nakamura H, Miyamura T, Kabata T, Yamaji K, Okawa T, Sudo A, Ohzono K, Tanaka Y, Yasunaga Y, Matsuda S, Imai Y
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 15035-15035
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14778-y
  • NAID: 120006817606
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effect of switching from teriparatide to anti-RANKL antibody on cancellous and cortical bone in ovariectomized mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Omiya T, Hirose J, Hasegawa T, Amizuka N, Omata Y, Izawa N, Yasuda H, Kadono Y, Matsumoto M, Nakamura M, Miyamoto T, Tanaka S.
  • 雑誌名: Bone 巻: 107 ページ: 18-26
  • DOI: 10.1016/j.bone.2017.10.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stat3 as a potential therapeutic target for rheumatoid arthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Nakamura S, Kaneko Y, Kobayashi S, Harato K, Saya H, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 10965-10965
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11233-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enpp1 is an anti-aging factor that regulates Klotho under phosphate overload conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Fujita N, Sato Y, Kobayashi T, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Kuro-O M, Michigami T, Fukumoto S, Tsuji T, Toyama Y, Nakamura M, Matsumoto M, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 7786-7786
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07341-2
  • NAID: 120006535028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Negative feedback loop of bone resorption by NFATc1-dependent induction of Cadm1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Koyama T, Izawa N, Nomura S, Fujita T, Omata Y, Minami T, Matsumoto M, Nakamura M, Fujita-Jimbo E, Momoi T, Miyamoto T, Aburatani H, Tanaka S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 4 ページ: e0175632-e0175632
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevation of pro-inflammatory cytokine levels following anti-resorptive drug treatment is required for osteonecrosis development in infectious osteomyelitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Nakamura S, Keneko Y, Miyamoto K, Ishihara K, Iwakura Y, Ishii K, Matsumoto M, Nakamura M, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 46322-46322
  • DOI: 10.1038/srep46322
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The nicotinic acetylcholine receptor α7 subunit is an essential negative regulator of bone mass. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mito K, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Nitta E, Iwama A, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 45597-45597
  • DOI: 10.1038/srep45597
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A missense single nucleotide polymorphism in the ALDH2 gene, rs671, is associated with hip fracture. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshima K, Nishiwaki Y, Suda Y, Niki Y, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Uchida H, Inokuchi W, Tsuji T, Funayama A, Nakamura M, Matsumoto M, Toyama Y, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 428-428
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00503-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A serum metabolomics-based profile in low bone mineral density postmenopausal women. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Hirayama A, Sato Y, Koboyashi T, Katsuyama E, Kanagawa H, Miyamoto H, Mori T, Yoshida S, Fujie A, Morita M, Watanabe R, Tando T, Miyamoto K, Tsuji T, Funayama A, Nakamura M, Matsumoto M, Soga T, Tomita M, Toyama Y.
  • 雑誌名: Bone 巻: 95 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1016/j.bone.2016.10.027
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selective estrogen receptor modulators and the vitamin D analogue eldecalcitol block bone loss in male osteoporosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Tando T, Morita M, Miyamoto K, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Matsumoto M, Nakamura M, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 482 号: 4 ページ: 1430-1436
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.12.053
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ibandronate concomitantly blocks immobilization-induced bone and muscle atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Fujita N, Takeda S, Sato Y, Kobayashi T, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Matsumoto Y, Matsumoto M, Nakamura M, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 480 号: 4 ページ: 662-668
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.112
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selective Estrogen Receptor Modulators Suppress Hif1α Protein Accumulation in Mouse Osteoclasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Sato Y, Iwasaki R, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Miyamoto K, Toyama Y, Matsumoto M, Nakamura M, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 11 ページ: e0165922-e0165922
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165922
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Smad4 is required to inhibit osteoclastogenesis and maintain bone mass (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Yoshida S, Iwasaki R, Yasui T, Sato Y, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Miyamoto K, Takami M, Ozato K, Deng CX, Aburatani H, Tanaka S, Yoshimura A, Toyama Y, Matsumoto M, Nakamura M, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 35221-35221
  • DOI: 10.1038/srep35221
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of Nedd9 as a TGF-β-Smad2/3 target gene involved in RANKL-Induced osteoclastogenesis by comprehensive analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Omata Y, Nakamura S, Koyama T, Yasui T, Hirose J, Izawa N, Matsumoto T, Imai Y, Seo S, Kurokawa M, Tsutsumi S, Kadono Y, Morimoto C, Aburatani H, Miyamoto T, Tanaka S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 号: 6 ページ: e0157992-e0157992
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0157992
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Smad2/3 Proteins Are Required for Immobilization-induced Skeletal Muscle Atrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Tando T, Hirayama A, Furukawa M, Sato Y, Kobayashi T, Funayama A, Kanaji A, Hao W, Watanabe R, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Soga T, Nomura M, Yoshimura A, Tomita M, Matsumoto M, Nakamura M, Toyama Y, Miyamoto T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 号: 23 ページ: 12184-94
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.680579
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vitamin D Deficiency with High Intact PTH Levels is More Common in Younger than in Older Women: A Study of Women Aged 39–64 Years (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Katsuyama E, Kanagawa H, Fujie A, Miyamoto H, Yoshida S, Mori T, Miyamoto K, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura M, Matsumoto M, Nishiwaki Y, Hirose H, Kanda T, Saito I, Toyama Y.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｋｅｉｏ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 巻: 65 号: 2 ページ: 33-38
  • DOI: 10.2302/kjm.2015-0010-OA
  • NAID: 130005158314
  • ISSN: 0022-9717, 1880-1293
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Methotrexate inhibits osteoclastogenesis by decreasing RANKL-induced calcium influx into osteoclast progenitors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa H, Masuyama R, Morita M, Sato Y, Niki Y, Kobayashi T, Katsuyama E, Fujie A, Hao W, Tando T, Watanabe R, Miyamoto K, Morioka H, Matsumoto M, Toyama Y, Saya H, Miyamoto T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hif1α is required for osteoclast activation and bone loss in male osteoporosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tando T, Sato Y, Miyamoto K, Morita M, Kobayashi T, Funayama A, Kanaji A, Hao W, Watanabe R, Oike T, Nakamura M, Matsumoto M, Toyama Y, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 470 号: 2 ページ: 391-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.033
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vitamin D Deficiency with High Intact PTH Levels isMore Common in Younger than in Older Women:A Study of Women Aged 39-64 Years (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Katsuyama E, Kanagawa H, Fujie A, Miyamoto H, Yoshida S, Mori T, Miyamoto K, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura M, Matsumoto M, Nishiwaki Y, Hirose H, Kanda T, Saito I, Toyama Y
  • 雑誌名: Keio J Med 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smad2/3 are required for immobilization-induced skeletal muscle atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tando T, Hirayama A, Furukawa M, Sato Y, Kobayashi T, Funayama A, Kanaji A, Hao W, Watanabe R, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Soga T, Nomura M, Yoshimura A, Tomita M, Matsumoto M, Nakamura M, Toyama Y, Miyamoto T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperglycaemia promotes Schwann cell de-differentiation and de-myelination via sorbitol accumulation and Igf1 downregulation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hao W, Tashiro S, Hasegawa T, Sato Y, Kobayashi T, Tando T, Katsuyama E, Fujie A, Watanabe R, Morita M, Miyamoto K, Morioka H, Nakamura M, Matsumoto M, Amizuka N, Toyama Y, Miyamoto T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 28 ページ: 17106-15
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.631291
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mechanism Underlying Post-menopausal Osteoporosis: HIF1α is Required for Osteoclast Activation by Estrogen Deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｋｅｉｏ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 巻: 64 号: 3 ページ: 44-47
  • DOI: 10.2302/kjm.2015-0003-RE
  • NAID: 130005098947
  • ISSN: 0022-9717, 1880-1293
  • 査読あり
• [学会発表] 破骨細胞の分化と免疫機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史
  • 学会等名: 第３５回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨粗鬆症の基礎と臨床 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史
  • 学会等名: 第４８回日本口腔外科学会教育研修会・口腔四学会合同研修会
  • 招待講演
• [学会発表] 出産による骨代謝状態の変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史，中村雅也，松本守雄
  • 学会等名: 第９０回日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] 骨代謝研究と骨粗鬆症研究の展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史
  • 学会等名: 第３1回日本整形外科学会基礎学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] 筋萎縮研究の最前線 不動性筋萎縮の発症機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史、松本守雄、中村雅也
  • 学会等名: 第３1回日本整形外科学会基礎学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] 骨代謝研究と骨粗鬆症研究の展開 骨粗鬆症と骨代謝研究の接点 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史、松本守雄、中村雅也
  • 学会等名: 第３1回日本整形外科学会基礎学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] 関節炎疾患における単球系細胞の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史
  • 学会等名: 第４４回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-09-08
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンDと骨粗鬆症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史
  • 学会等名: 第３４回日本骨代謝学会学術集会・第３回アジア太平洋骨代謝学会議
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] 骨代謝と骨粗鬆症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史
  • 学会等名: 第２回日本骨免疫学会
  • 発表場所: ホテルモントレ沖縄（沖縄県国頭郡）
  • 年月日: 2016-07-06
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床応用を見据えた骨代謝研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史、松本守雄、中村雅也
  • 学会等名: 第３０回日本整形外科学会基礎学術総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] 病態形成における破骨細胞の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史、松本守雄、中村雅也
  • 学会等名: 第３０回日本整形外科学会基礎学術総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] 骨代謝－骨はどのように調節されているか－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史
  • 学会等名: 第８８回日本整形外科学会学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 25(OH)D低値は３９～６５歳において若年齢層により顕著に認められる (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史、勝山詠理、藤江厚廣、丹藤世身、渡辺隆一、戸山芳昭
  • 学会等名: 第８８回日本整形外科学会学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-05-21