複雑系ネットワークと動的恒常性破綻による下部尿路機能障害発症機序の研究

• 研究課題/領域番号: 15H04972
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 武田 正之 山梨大学, その他部局等, 理事 (80197318)
• 研究分担者: 小泉 修一 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (10280752) ; 富永 真琴 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (90260041)
• 連携研究者: 芳山 充晴 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (20422694) ; 澤田 智史 山梨大学, 大学院総合研究部, 講師 (70402055) ; 吉良 聡 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (10530115) ; 井原 達矢 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (90622407)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2017年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2016年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2015年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: Lower urinary tract / Clock genes / Mechanosensor / Metabolomics / Biomarker / nocturia / clock gene / noctrunal polyuria / metabolomics / 下部尿路機能障害 / 複雑系ネットワーク / 動的恒常性破綻 / 発症機序 / P2Y6受容体欠損マウス / 時計遺伝子異常 / 夜間頻尿 / ＴＲＰチャネル / 排尿機能学 / 下部尿路機能 / 動的恒常性 / 時計遺伝子 / 機械センサー

研究成果の概要

①夜間頻尿の病態解明と時計遺伝子の研究：Clock遺伝子変異マウスは、夜間頻尿/夜間多尿モデルとなり得るこ。野生型マウスの初代培養膀胱上皮細胞では、機械センサー遺伝子もClock遺伝子と同様の遺伝子発現の日内変動を示した。Clock遺伝子の異常が、最大膀胱尿意知覚の日内変動の異常を引き起こし、夜間頻尿を惹起し得る。
②下部尿路機能障害のバイオマーカー・標的因子の探索：尿中剥離細胞の解析と早朝空腹時に採取した血漿を用いたメタボロミクス解析によって、下部尿路機能症状の発症機序の解明と、非侵襲的な新しいバイオマーカーの発見が可能となる。

研究成果

• [雑誌論文] Metabolomics Approach to Male Lower Urinary Tract Symptoms: Identification of Possible Biomarkers and Potential Targets for New Treatments (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Takahiko、Kira Satoru、Ihara Tatsuya、Sawada Norifumi、Nakagomi Hiroshi、Miyamoto Tatsuya、Shimura Hiroshi、Yokomichi Hiroshi、Takeda Masayuki
  • 雑誌名: The Journal of Urology 巻: 199 号: 5 ページ: 1312-1318
  • DOI: 10.1016/j.juro.2017.11.070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clock Genes Regulate the Circadian Expression of Piezo1, TRPV4, Connexin26, and VNUT in an Ex Vivo Mouse Bladder Mucosa. (2017)
  • 著者名/発表者名: 5.Ihara T, Mitsui T, Nakamura Y, Kira S, Nakagomi H, Sawada N, Hirayama Y, Shibata K, Shigetomi E, Shinozaki Y, Yoshiyama M, Andersson KE, Nakao A, Takeda M, Koizumi S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 1 ページ: e0168234-e0168234
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0168234
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Circadian expression of Piezo1, TRPV4, Connexin26, and VNUT, associated with the expression levels of the clock genes in mouse primary cultured urothelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara Tatsuya、Mitsui Takahiko、Nakamura Yuki、Kanda Mie、Tsuchiya Sachiko、Kira Satoru、Nakagomi Hiroshi、Sawada Norifumi、Hirayama Yuri、Shibata Keisuke、Shigetomi Eiji、Shinozaki Yoichi、Yoshiyama Mitsuharu、Nakao Atsuhito、Takeda Masayuki、Koizumi Schuichi
  • 雑誌名: Neurourology and Urodynamics 巻: 37 号: 3 ページ: 942-951
  • DOI: 10.1002/nau.23400
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] P2Y6-deficiency increases micturition frequency and attenuates sustained contractility of the urinary bladder in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kira S,Yoshiyama M,Tsuchiya S,Shigetomi E,Miyamoto T,Nakagomi H,Shibata K,Mochizuki T,Takeda M,Koizumi S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 771-771
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00824-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Detrusor pressures in urodynamic studies during voiding in women (2017)
  • 著者名/発表者名: Kira S,Mitsui T,Kobayashi H,Haneda Y,Sawada N,Takeda M
  • 雑誌名: Int Urogynecol J 巻: 28 号: 5 ページ: 783-787
  • DOI: 10.1007/s00192-016-3203-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carbenoxolone inhibits TRPV4 channel-initiated oxidative urothelial injury and ameliorates cyclophosphamide-induced bladder dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhang X,Gao S,Tanaka M,Zhanq Z,Huanq Y,Mitsui T,Kamiyama M,Koizumi S,Fan J,Takeda M,Yao J
  • 雑誌名: J Cell Mol Med 巻: 2017 号: 9 ページ: 346-346
  • DOI: 10.1111/jcmm.13100
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] AMPK Suppresses Connexin43 Expression in the Bladder and Ameliorates Voiding Dysfunction in Cyclophosphamide-induced Mouse Cystitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, Yao J, Gao K, Chi Y, Mitsui T, Ihara T, Sawada N, Kamiyama M, Fan J, Takeda M
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 19708-19708
  • DOI: 10.1038/srep19708
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Clock mutant mouse is a novel experimental model for nocturia and nocturnal polyuria. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ihara, T., Mitsui, T., Nakamura, Y., Kira, S., Miyamoto, T., Nakagomi, H., Sawada, N., Hirayama, Y., Shibata, K., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Yoshiyama, M., Nakao, A., *Takeda, M. *Koizumi, S.
  • 雑誌名: Neurourology and Urodynamics 巻: 36 号: 4 ページ: 1034-1038
  • DOI: 10.1002/nau.23062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Urothelial ATP exocytosis: regulation of bladder compliance in the urine storage phase (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi H,Yoshiyama M,Mochizuki T,Miyamoto T,Komatsu R,Imura Y,Morizawa Y,Hiasa M,Kira S,Fujishita K,Shibata K,Shigetomi E,Shinozaki Y,Takeda M,Koizumi S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 29761-29761
  • DOI: 10.1038/srep29761
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Muscarinic Binding of the Novel Radioligand, [3H] Imidafenacin in the Hauman Bladder and Protid Gland, (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Yoshida, Shiori Kuroda, Yoshiki Ito, Takashi Okura, Yoshiharu Deguchi, Atsushi Otsuka, Seiichiro Ozono, Masayuki Takeda, Isao Araki, Shizuo Yamada
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 124 ページ: 40-46
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Yamaguchi O, Marui H, Kakizaki H, Homma Y, Igawa Y, Takeda M, Nishizawa O, Gotoh M, Yoshida Y, Yokoyama O, Seki N, Ikeda Y, Ohkawa S (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi O, Marui H, Kakizaki H, Homma Y, Igawa Y, Takeda M, Nishizawa O, Gotoh M, Yoshida Y, Yokoyama O, Seki N, Ikeda Y, Ohkawa S
  • 雑誌名: BJU Int 巻: 113 ページ: 951-960
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tadalafil 5 mg once-daily therapy for men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial performed in Japan and the Republic of Korea (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Takeda, Yokoyam, Sung Won Lee, Masahiro Murakami, Yoji Morisaki, Lars Viktrup
  • 雑誌名: Int J of Urol 巻: 21 ページ: 670-675
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of cell membrane permeability by suramin: involvement of its (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuan Chi, Kun Gao, Hui Zhang, Masayuki Takeda and Jian Yao
  • 雑誌名: Brit J Pharmacol 巻: 171 ページ: 3448-3462
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Purinergic control of AMPK activation by ATP released through connexin 43 hemichannels – pivotal roles in hemichannel-mediated cell injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuan Chi, Kun Gao, Kai Li, Shotaro Nakajima, Satoru Kira, Masayuki Takeda and Jian Yao
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 127 ページ: 1487-1499
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Session 22(Podium Poster)- Mechanisms Underlying Pain and Cystitis: Session chair (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Takeda
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of the International Continence Society
  • 発表場所: RiodeJaneiro(Brazil)
  • 年月日: 2015-10-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] State of Art Lecture III: Chair (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Takeda
  • 学会等名: The 9th of Pan-Pacific Continence Society Meeting, Taichung, Taiwan
  • 発表場所: Taichung(Taiwan)
  • 年月日: 2015-09-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Relationship between nocturnal bladder capacity and nocturia in BPH/OAB patients with alpha1-blocker and anticholinergic drug treatment; Post-hoc analysis of Addition study (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Yoshida, Masayuki Takeda, Osamu Nishizawa, Momokazu Gotoh, Satoru Takahashi, Naoya Masumori
  • 学会等名: 29th Annual EAU Congress
  • 発表場所: Stockholm(Sweden)
  • 年月日: 2015-04-01
  • 国際学会
• [学会発表] Purinergic transmission via P2Y6 receptor plays an essential role in bladder storage function in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoru Kira, Mitsuharu Yoshiyama, Tatsuya Miyamoto, Hiroshi Nakagomi, Tsutomu Mochizuki, Eiji Shigetomi, Schuichi Koizumi, Masayuki Takeda
  • 学会等名: 29th Annual EAU Congress
  • 発表場所: Stockholm(Sweden)
  • 年月日: 2015-04-01
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of Piezo1 in bladder urothelium: A potential therapy for overactive bladder (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Miyamoto, Hiroshi Nakagomi, Tatsuya Ihara ,Satoru Kira, Tsutomu Mochizuki, Makoto Tominaga, Masayuki Takeda
  • 学会等名: 29th Annual EAU Congress
  • 発表場所: Stockholm(Sweden)
  • 年月日: 2015-04-01
  • 国際学会
• [図書] 1.UAA Consensus on the Management of BPH/Male LUTS 1st Edition、Masayuki Takeda (委員長)、Urological Association of Asia, 1-136, 2014 (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Takeda et al
  • 出版者: Urological Association of Asia
• [図書] 間質性膀胱炎：今日の治療指針 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武田正之
  • 総ページ数: 1048
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 排尿障害治療薬、ポケット版治療薬UP-TO-DATE2014、620-620 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武田正之
  • 総ページ数: 1256
  • 出版者: メデイカルビュー社
• [図書] 低活動膀胱、プライマリ・ケア医のためのLUTS診療ハンドブック、101-113 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林英樹、武田正之
  • 総ページ数: 215
  • 出版者: 中外医学社
• [産業財産権] 睡眠期頻尿のモデル、評価方法 (2017)
  • 発明者名: 井原達矢
  • 権利者名: 井原達矢
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017