腎細胞癌における血管新生阻害薬に対する耐性の機序の解明と新規治療の探索

• 研究課題/領域番号: 15H04977
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 大家 基嗣 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00213885)
• 研究分担者: 菊地 栄次 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (10286552) ; 三上 修治 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20338180) ; 小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (30445407) ; 篠島 利明 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60306777) ; 水野 隆一 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60383824) ; 浅沼 宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70245570) ; 宮嶋 哲 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (90245572)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2017年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 腎細胞癌 / 分子標的治療 / 治療抵抗性 / リスク分類 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 癌 / 血管新生 / 耐性

研究成果の概要

芳香族炭化水素受容体(AhR)の腎細胞癌の浸潤や進展との関連を解析した。AhRの発現は予後不良因子であり、活性化によって上皮間葉転換が促進され、腫瘍の浸潤を促進することを示した。
スニチニブ治療後のがん組織を解析した結果、腫瘍血管はほとんど死滅しているものの、細かな腫瘍血管が残存し、その腫瘍血管にはVasohibin-1が発現していることを発見した。またスニチニブの効果に血中のMDSC (myeloid derived suppressor cell) の数が予後不良因子であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] 特集 腎癌に対する薬物療法─最新エビデンスを実臨床に活かす 腎癌薬物療法におけるバイオマーカー開発の進歩 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水野隆一、浅沼宏、大家基嗣
  • 雑誌名: 臨床泌尿器科 巻: 72 号: 1 ページ: 64-69
  • DOI: 10.11477/mf.1413206172
  • ISSN: 0385-2393, 1882-1332
  • 年月日: 2018-01-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腎細胞がん分子標的治療の国際比較 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水野隆一、大家基嗣
  • 雑誌名: 腎臓内科・泌尿器科 巻: 7巻1号 ページ: 44-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集 泌尿器癌局所療法─局所を制する者は全身を制す 〈転移巣治療〉 腎細胞癌の転移巣に対する摘出術 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高松公晴、大家基嗣
  • 雑誌名: 臨床泌尿器科 巻: 71 号: 13 ページ: 1096-1100
  • DOI: 10.11477/mf.1413206155
  • ISSN: 0385-2393, 1882-1332
  • 年月日: 2017-12-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of baseline visceral fat accumulation on prognosis in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with systemic therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuno R, Miyajima A, Hibi T, Masuda A, Shinojima T, Kikuchi E, Jinzaki M, Oya M
  • 雑誌名: Med Oncol. 巻: 34(4) 号: 4 ページ: 47-47
  • DOI: 10.1007/s12032-017-0908-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overall survival of first-line axitinib in metastatic renal cell carcinoma: Japanese subgroup analysis from phase II study. (2017)
  • 著者名/発表者名: 5.Oya M, Tomita Y, Fukasawa S, Shinohara N, Habuchi T, Rini BI, Fujii Y, Kamei Y, Umeyama Y, Bair AH et al
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 108 号: 6 ページ: 1231-1239
  • DOI: 10.1111/cas.13232
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nivolumab versus everolimus in advanced renal cell carcinoma: Japanese subgroup analysis from the CheckMate 025 study (2017)
  • 著者名/発表者名: 6.Tomita Y, Fukasawa S, Shinohara N, Kitamura H, Oya M, Eto M, Tanabe K, Kimura G, Yonese J, Yao M et al
  • 雑誌名: apanese journal of clinical oncology 巻: 47 号: 7 ページ: 639-646
  • DOI: 10.1093/jjco/hyx049
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Angiogenic, inflammatory and immunologic markers in predicting response to sunitinib in metastatic renal cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuno R, Kimura G, Fukasawa S, Ueda T, Kondo T, Hara H, Shoji S, Kanao K, Nakazawa H, Tanabe K, Horie S, Oya M
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 号: 9 ページ: 1858
  • DOI: 10.1111/cas.13320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Baseline risk stratification or duration of prior therapy predicts prognosis in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with axitinib. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuno R, Mikami S, Takamatsu K, Shinojima T, Kikuchi E, Oya M
  • 雑誌名: Clin Oncol. 巻: 47(12) 号: 12 ページ: 1170-1174
  • DOI: 10.1093/jjco/hyx134
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factors influencing the operating time for single-port laparoscopic radical nephrectomy: focus on the anatomy and distribution of the renal artery and vein. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Miyajima A, Fukumoto K, Komatsuda A, Niwa N, Hattori S, Takeda T, Kikuchi E, Asanuma H, Oya M
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 47(10) 号: 10 ページ: 976-980
  • DOI: 10.1093/jjco/hyx105
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased vasohibin-1 expression is associated with metastasis and poor prognosis of renal cell carcinoma patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mikami S, Oya M, Kosaka T, Mizuno R, Miyazaki Y, Sato Y, Okada Y.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: － 号: 7 ページ: 854-862
  • DOI: 10.1038/labinvest.2017.26
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 腎癌 腎癌の分子生物学と発癌機序 発症・進展メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 水野隆一、大家基嗣
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 75巻増刊6 新腎・泌尿器癌(上) ページ: 35-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腎癌 小児の腎癌 Wilms腫瘍(腎芽腫) (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅沼宏、大家基嗣
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 75巻増刊6 新腎・泌尿器癌(上) ページ: 387-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腎癌 小児の腎癌 腎細胞癌 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅沼宏、水野隆一、大家基嗣
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 75巻増刊6 新腎・泌尿器癌(上) ページ: 391-395
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん転移学の基礎研究 がんの発生進展の分子機構 腎癌の分子生物学と発がん機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高松公晴、大家基嗣
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 75巻増刊8 がん転移学(上) ページ: 203-207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with first-line and subsequent second-line targeted therapy: A proposal of the modified-IMDC risk model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Mizuno R, Yasumizu Y, Ito K, Shirotake S, Masunaga A, Ito Y, Miyazaki Y, Hagiwara M, Kanao K, Mikami S, Nakagawa K, Momma T, Masuda T, Asano T, Oyama M, Oya M
  • 雑誌名: Urol Oncol 巻: 35(2) 号: 2 ページ: 19-39
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.10.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of Second-Line Targeted Therapy Dose Intensity on Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirotake S, Yasumizu Y, Ito K, Masunaga A, Ito Y, Miyazaki Y, Hagiwara M, Kanao K, Mikami S, Nakagawa K, Momma T, Masuda T, Asano T, Oyama M, Tanaka N, Mizuno R, Oya M
  • 雑誌名: Clin Genitourin Cancer 巻: Epub ahead of print 号: 6 ページ: e575-e583
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2016.03.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of reclassification of the IMDC model in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with targeted therapy in the first-line and second-line settings (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Mizuno R, Shirotake S, Ito K, Yasumizu Y, Masunaga A, Ito Y, Miyazaki Y, Hagiwara M, Kanao K, Mikami S, Nakagawa K, Momma T, Masuda T, Asano T, Oyama M, Oya M
  • 雑誌名: Urol Oncol 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 293.e17-293.e25
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.02.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid activates Arf6 to promote the mesenchymal malignancy of renal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, S,. Mikami, S., Sugino, H., Yoshikawa, A., Hashimoto, A., Onodera, Y., Furukawa, S., Handa, H., Oikawa, T., Okada, Y., Oya, M. and Sabe, H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 10656-10656
  • DOI: 10.1038/ncomms10656
  • NAID: 120005743066
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma fibrinogen level: An independent prognostic factor for disease-free survival and cancer-specific survival in patients with localized renal cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Obata J, Tanaka N, Mizuno R, Kanao K, Mikami S, Matsumoto K, Kosaka T, Kikuchi E, Jinzaki M, Oya M
  • 雑誌名: BJU Int 巻: Epub ahead of print 号: 4 ページ: 598-603
  • DOI: 10.1111/bju.13414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] How does visceral obesity affect surgical performance in laparoscopic radical nephrectomy? (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuge K, Miyajima A, Jinzaki M, Kaneko G, Hagiwara M, Hasegawa M, Takeda T, Kikuchi E, Nakagawa K, Oya M
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 45(4) 号: 4 ページ: 373-7
  • DOI: 10.1093/jjco/hyv001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Impact of Renin-Angiotensin System Blockade on Renal Cell Carcinoma After Surgery. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyajima A, Yazawa S, Kosaka T, Tanaka N, Shirotake S, Mizuno R, Kikuchi E, Oya M.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 22 号: 11 ページ: 3751-3759
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4436-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of aryl hydrocarbon receptor promotes invasion of clear cell renal cell carcinoma and is associated with poor prognosis and cigarette smoke. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: Epub ahead of print 号: 2 ページ: 299-310
  • DOI: 10.1002/ijc.29398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Real-world data analysis of patients treated with immune checkpoint inhibitors in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oya M
  • 学会等名: Asia Urological Oncology Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The efficacy and safety of sorafenib in patients with renal insufficiency of advanced renal cell carcinoma: Real- world data of sorafenib in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatsugami K, Oya M, Kabu K, Akaza H
  • 学会等名: ESMO Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 分子標的薬～Real World Dataの衝撃～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 大家基嗣
  • 学会等名: 第105回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 当院における腹腔鏡下副腎部分切除術の術式確立の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 勝井政博、宮嶋哲、森田伸也、松本一宏、篠田和伸、小坂威雄、水野隆一、篠島利明、菊地栄次、浅沼宏、大家基嗣
  • 学会等名: 第105回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 転移性淡明型腎細胞癌に対する1次分子標的薬開始後の血液マーカーの変化を加味した無増悪生存期間の予測 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤敬一、升永綾子、水野隆一、田中伸之、城武卓、安水洋太、伊藤祐二郎、宮崎保匡、荻原正幸、金尾健人、三上修治、門間哲雄、中川健、増田毅、小山政史、浅野友彦、大家基嗣
  • 学会等名: 第105回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 血管新生阻害薬に対して初期耐性を示した進行性腎細胞癌症例の特徴 (2017)
  • 著者名/発表者名: 篠島利明、水野隆一、松本一宏、森田伸也、篠田和伸、小坂威雄、菊地栄次、浅沼宏、宮嶋哲、大家基嗣
  • 学会等名: 第105回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤の現状と今後の展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 水野隆一、三上修治、大家基嗣
  • 学会等名: 第105回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 進行性腎細胞がん治療における免疫チェックポイント阻害薬の現状と今後の展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 水野隆一、大家基嗣
  • 学会等名: 第26回日本腎泌尿器疾患予防医学研究会
• [学会発表] ニボルマブ関連間質性肺炎に対してステロイドが有効であった転移性腎細胞癌の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩佐俊、水野隆一、寺西悠、森田伸也、篠田和伸、小坂威雄、篠島利明、菊地栄次、浅沼宏、秋田大宇、陣崎雅弘、額賀重成、大家基嗣
  • 学会等名: 第82回日本泌尿器科学会東部総会
• [学会発表] 腎細胞癌治療におけるTKIの意義と今後の課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大家基嗣
  • 学会等名: 日本泌尿器腫瘍学会第3回学術集会
• [学会発表] Keynote lecture：腎癌薬物療法：発展の軌跡と今後 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大家基嗣
  • 学会等名: 第67回日本泌尿器科学会中部総会
• [学会発表] 腎細胞癌とはどのような癌か？-臨床的特徴から迫る腎細胞癌の最新トピックス- (2016)
  • 著者名/発表者名: 大家基嗣
  • 学会等名: 第54回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市西区）
  • 年月日: 2016-10-20
• [学会発表] 進行性腎細胞癌に対してチロシンキナーゼ阻害薬後にエベロリムスを用いた症例の腎機能変化の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 早川望、水野隆一、森田伸也、篠田和伸、平橋淳一、吉田理、宮嶋哲、林松彦、大家基嗣
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市西区）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 維持血液透析患者に生じた腎細胞癌組織を用いた遺伝子変異解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水野隆一、森田伸也、篠田和伸、大家基嗣、平橋淳一、吉田理、林松彦
  • 学会等名: 第61回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2016-06-09
• [学会発表] Metastatic renal cell carcinoma to the bladder: systematic review of 113 reported cases (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Hayakawa N, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Oya M
  • 学会等名: 2016 AUA Annual Meeting
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-05-06
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical outcomes in patients with metastatic papillary renal cell carcinoma: A Japanese multi-institutional study (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Mikami S, Tatsugami K, Masumori N, Shinohara N, Kondo T, Nakanishi S, Nagashima Y, Eto M, Kamba T, Kuroda N, Tomita Y, Matsuyama H, Onishi T, Tsushima T, Nakazawa H, Oya M, Ozono S, Naito S, Asano T
  • 学会等名: 2016 AUA Annual Meeting
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-05-06
  • 国際学会
• [学会発表] 血管新生阻害薬に対して内因性耐性を示した進行性腎細胞癌症例の転帰 (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠島利明、水野隆一、松本一宏、森田伸也、篠田和伸、小坂威雄、菊地栄次、浅沼宏、宮嶋哲、大家基嗣
  • 学会等名: 第104回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台市青葉区）
  • 年月日: 2016-04-23
• [学会発表] Clinical impact of the dose modification of second-line targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirotake S, Yasumizu Y, Tanaka N, Mizuno R, Ito Y, Miyazaki Y, Masunaga A, Ito K, Hagiwara M, Asano T, Oya M, Oyama M
  • 学会等名: 31th Annual EAU Congress
  • 発表場所: ミュンヘン（ドイツ）
  • 年月日: 2016-03-11
  • 国際学会
• [学会発表] A prospective multicentre biomarker identification trial for sunitinib in Japanese patients with metastatic RCC (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuno R, Kimura G, Ueda T, Kondo T, Hara H, Shoji S, Kanao K, Nakazawa H, Tanabe K, Horie S, Oya M
  • 学会等名: 31th Annual EAU Congress
  • 発表場所: ミュンヘン（ドイツ）
  • 年月日: 2016-03-11
  • 国際学会
• [学会発表] Renal function in advanced renal cell carcinoma patients treated with sorafenib: Subset analyses of post-marketing surveillance in Japan with over 3,200 consecutive cases (2016)
  • 著者名/発表者名: Oya M, Kabu K, Adachi M, Ito Y, Akaza H
  • 学会等名: 2016 Genitourinary Cancers Symposium
  • 発表場所: サンフランシスコ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-01-07
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of precise quantitative assessment of visceral obesity on outcomes of patients with metastatic renal cell carcinoma treated with systemic therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuno R, Miyajima A, Hayakawa N, Kikuchi E, Mikami S, Jinzaki M, Oya M
  • 学会等名: 2016 Genitourinary Cancers Symposium
  • 発表場所: サンフランシスコ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-01-07
  • 国際学会
• [学会発表] Role of TNF-α and CD44 in resistance to sunitinib treatment in clear cell renal cell carcinomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Oya M
  • 学会等名: 35th CONGRESS OF THE SOCIETE INTERNATIONALE D’ UROLOGIE
  • 発表場所: メルボルン（オーストラリア）
  • 年月日: 2015-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] Predictors of renal dysfunction during everolimus treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizuno R, Takahashi R, Shinojima T, Kosaka T, Miyajima A, Oya M
  • 学会等名: 2015 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: シカゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2015-05-29
  • 国際学会
• [学会発表] Plasma fibrinogen level independently predicts the prognosis of patients with non-metastatic renal cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Obata J, Tanaka N, Mizuno R, Morita S, Shinoda K, Kosaka T, Shinojima T, Kikuchi E, Asanuma H, Miyajima A, Oya M
  • 学会等名: The 110th American Urological Association Annual Meeting
  • 発表場所: ニューオーリンズ（アメリカ）
  • 年月日: 2015-05-15
  • 国際学会
• [図書] Year Book of RCC 2017 (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨田 善彦、金山 博臣、植村 天受、篠原 信雄
  • 総ページ数: 148
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779219962