ミクログリア極性分子スイッチとしてのプロテアーゼ反応に着目した疼痛炎症病態の制御

• 研究課題/領域番号: 15H05015
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中西 博 九州大学, 歯学研究院, 教授 (20155774)
• 研究分担者: 武 洲 九州大学, 歯学研究院, 准教授 (10420598)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2015年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: ミクログリア / カテプシン / プロテアーゼ反応 / 分子スイッチ / カテプシンB / M1/M2極性転換 / 炎症疼痛 / 疼痛炎症

研究成果の概要

野性型マウス脳から単離したミクログリアでは脳損傷に伴ってM1様傷害性分子の発現が増大したが、カテプシンBあるいはE欠損マウス脳から単離したミクログリアでの発現は認められなかった。一方、M2様保護性分子の発現ピークは野性型マウスと比較しカテプシンBあるいはE欠損マウスのミクログリアでは早期に認められた。さらにNF-kBはミクログリアのリソソーム分画存在下で活性化され、このNF-kB活性化はカテプシンBあるいはE阻害剤により有意に抑制された。以上の結果より、活性化ミクログリアにおいてカテプシンEならびにBはNF-kBを持続的に活性化し、傷害性M1に転換する分子スイッチとして働く可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Cathepsin H deficiency in mice induces excess Th1 cell activation and early-onset of EAE through impairment toll-like receptor 3 cascade. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada R, Zhang Z, Harada Y, Wu Z, Nakanishi H
  • 雑誌名: Inflamm Res 巻: 67 ページ: 371-374
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Infection of microglia with Porphyromonas gingivalis promotes cell migration and inflammatory response through the gingipain-mediated activation of protease-activated receptor-2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, WU Z, Nakanishi Y, Ni J, Hayashi Y, Takayama F, Zhou Y, Kadowaki T, Nakanishi H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7:11759
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cathepsin B plays a critical role in inducing Alzheimer’s disease-like phenotypes following chronic systemic exposure to lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Wu Zhou、Ni Junjun、Liu Yicong、Teeling Jessica L.、Takayama Fumiko、Collcutt Alex、Ibbett Paul、Nakanishi Hiroshi
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 65 ページ: 350-361
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2017.06.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cathepsin S Is Involved in Th17 Differentiation Through the Upregulation of IL-6 by Activating PAR-2 after Systemic Exposure to Lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis (2017)
  • 著者名/発表者名: Dekita Masato、Wu Zhou、Ni Junjun、Zhang Xinwen、Liu Yicong、Yan Xu、Nakanishi Hiroshi、Takahashi Ichiro
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 8 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3389/fphar.2017.00470
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysfunction in diurnal synaptic responses and social behavior abnormalities in cathepsin S-deficient mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayama Fumiko、Zhang Xinwen、Hayashi Yoshinori、Wu Zhou、Nakanishi Hiroshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 490 号: 2 ページ: 447-452
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.06.061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpression of cathepsin E interferes with neuronal differentiation of P19 embryonal teratocarcinoma cells by degradation of N-cadherin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Takayama F, Tanabe K, Ni J, Hayashu Y, Yamamoto K, Wu Z, Nakanishi H
  • 雑誌名: 10.1007/s10571-016-0376-x. 巻: 37 号: 3 ページ: 437-443
  • DOI: 10.1007/s10571-016-0376-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Neuroprotective Effects of Brazilian Green Propolis on Neurodegenerative Damage in Human Neuronal SH-SY5Y Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ni Junjun、Wu Zhou、Meng Jie、Zhu Aiqin、Zhong Xin、Wu Shizheng、Nakanishi Hiroshi
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2017 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1155/2017/7984327
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Boi-ogi-to (TJ-20), a Kampo Formula, Suppresses the Inflammatory Bone Destruction and the Expression of Cytokines in the Synovia of Ankle Joints of Adjuvant Arthritic Rats (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhang Xinwen、Wu Zhou、Liu Yicong、Ni Junjun、Deng Chunfu、Zhao Baohong、Nakanishi Hiroshi、He Jing、Yan Xu
  • 雑誌名: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 巻: 2017 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1155/2017/3679295
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An EP2 agonist facilitates NMDA-induced outward currents and inhibits dendritic beading through activation of BK channels in mouse cortical neurons. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Morinaga S, Liu X, Zhang J, Wu Z, Yokoyama T, Nakanishi H
  • 雑誌名: Mediators Inflamm 巻: 2016 ページ: 5079597-5079597
  • DOI: 10.1155/2016/5079597
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BK channels in microglia are required for (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Hayashi, Saori Morinaga, Jing Zhang, Yasushi Satoh, Andrea Meredith, Takahiro Nakata, Zhou Wu, Shinichi Kohsaka, Kazuhide Inoue, Hiroshi Nakanishi
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 7 号: 1 ページ: 11697-11697
  • DOI: 10.1038/ncomms11697
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diurnal dynamic behavior of microglia in response to infected bacteria through the UDP-P2Y6 receptor system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayama F, Hayashi Y, Wu Z, Liu Y, Nakanishi H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 30006-30006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cathepsin B regulates collagen expression by fibroblasts via prolonging TLR2/NF-kB activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li X, Wu Z, Ni J, Liu Y, Meng J, Yu W, Nakanishi H, Zhou Y
  • 雑誌名: Oxid Med Cell Longev 巻: 2016 号: 1 ページ: 7894247-7894247
  • DOI: 10.1155/2016/7894247
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nutrient, microglia aging, and brain aging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wu Z, Yu J, Zhu A, Nakanishi H
  • 雑誌名: Oxid Med Cell Longev 巻: 2016 号: 1 ページ: 7498528-7498528
  • DOI: 10.1155/2016/7498528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cathepsin D deficiency induces oxidative damage in brain pericytes and impairs the blood-brain barrier (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Hayashi Y, Yuka Koga, Xinwen Zhang, Christoph Peters, Yanagawa Y, Zhou Wu, Takeshi Yokoyama, Hiroshi Nakanishi
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Neuroscience 巻: 64 ページ: 51-60
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2014.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Neuroprotective Effects of Ratanasampil on Oxidative Stress-Mediated Neuronal Damage in Human Neuronal SH-SY5Y Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Aiqin Zhu, Zhou Wu, Jie Meng, Patrick L. McGeer, Yi Zhu, Hiroshi Nakanishi, and Shizheng Wu
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2015 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1155/2015/792342
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Critical Role of Proteolytic Relay through Cathepsins B and E in the Phenotypic Change of Microglia/Macrophage (2015)
  • 著者名/発表者名: XJunjun Ni, Zhou Wu, Christoph Peterts, Kenji Yamamoto, Hong Qing, and Hiroshi Nakanishi2015
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 35 号: 36 ページ: 12488-12501
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1599-15.2015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Downward spiral of periodontitis and diabetes into Alzheimer's disease: Extending healthy life expectancy through oral health. J (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nakanishi, Zhou Wu
  • 雑誌名: J Oral Biosci 巻: 57 ページ: 139-142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lessons from Microglia Aging for the Link between Inflammatory Bone Disorders and Alzheimer’s Disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhou Wu, Hiroshi Nakanishi
  • 雑誌名: Journal of Immunology Research 巻: 2015 ページ: 471342-471342
  • DOI: 10.1155/2015/471342
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Gingipains induce microglial migration through activation of protease-activated receptor-2 (PAR-2) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yicong Liu, Zhou Wu, Hiroshi Nakanishi
  • 学会等名: 95tth Annual Meeting of International Association for Dental Research (IADR2017)
  • 発表場所: サンフランシスコ（USA）
  • 年月日: 2017-03-24
  • 国際学会
• [学会発表] 歯周病と認知機能：増悪機序の解明と今後の展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武 洲、中西 博
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会（年会企画シンポジウム：口腔ブレインサイエンスに学ぶ健康長寿）
  • 発表場所: 長崎新聞文化ホール（長崎）
  • 年月日: 2017-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] The critical roles of gingipains in cell migration and inflammatory response of microglia through activation of protease-activated receptor-2 (PAR-2) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yicong Liu, Zhou Wu, Tomoko Kadowaki, Hiroshi Nakanishi
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] L-10 plays a pivotal role in anti-inflammatory effects of Pheum tanguticum in activated microglia (2017)
  • 著者名/発表者名: Jie Meng, Junjun Ni, Zhou Wu, Aiquin Zhu, Hiroshi Nakanishi
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Porphyromonas gingivalis promotes cell migration and an inflammatory response of microglia through the gingipain-mediated activation of protease-activated receptor-2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Wu Z, Nakanishi H
  • 学会等名: 第22回グリア研究会
• [学会発表] Increased expression and altered subcellular distribution of cathepsin B in microglia induces cognitive impairment through oxidative stress and inflammatory response during aging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ni J, Wu Z, Nakanishi H
  • 学会等名: 第22回グリア研究会
• [学会発表] 歯周病菌によるアルツハイマー様脳病態の発症と原因酵素としてのカテプシン群の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武 洲、中西 博
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会 学術シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚ケラチノサイトのカテプシンEを介した神経障害性疼痛の慢性化メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 張 競、林 良憲、中西 博
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会 学術シンポジウム
• [学会発表] Gingipains induce microglial migration through activation protease-activated receptor-2 (PAR-2). (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Wu Z, Nakanishi H
  • 学会等名: 95th Annual Meeting of International Association for Dental Research (IADR2017)
  • 国際学会
• [学会発表] 歯周病と認知症:増悪機構の解明と今後の展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武 洲、中西 博
  • 学会等名: 第90本薬理学会年会 年会企画シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] IL-10 plays a pivotal role in anti-inflammatory effects of Rheum tanguticum in activated microglia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Meng J, Ni J, Wu Z, Zhu A, Nakanishi H
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
• [学会発表] The critical roles of gingipains in cell migration and inflammatory response of microglia through activation of protease- activated receptor-2 (PAR-2). (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Wu Z, Kadowaki T, Nakanishi H
  • 学会等名: 第90本薬理学会年会
• [学会発表] 口内を清潔に保って認知症を防げ (2017)
  • 著者名/発表者名: 中西 博
  • 学会等名: 新学術領域「グリアアセンブリ」公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Possible involvement of cathepsin H in the negative regulation of T cell activation in experimental autoimmune encepalomyelitis (EAE) (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryo Okada, Yuka Harada, Zhou Wu, Ryo Yamasaki, Hiroshi Nakanishi
  • 学会等名: 第21回グリア研究会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪）
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] Microglia fascilitate brain aging and cognitive imairment through cathepsin B-dependent oxidative and inflammatory responses (2016)
  • 著者名/発表者名: Junjun Ni, Zhou Wu, Hiroshi Nakanishi
  • 学会等名: 第21回グリア研究会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪）
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] ミクログリアにおけるIL-10産生分泌を介したRheum tanguticumの抗炎症作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 孟ジェイ、武 洲、門脇知子、中西 博
  • 学会等名: 第69回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 松山大学（愛媛）
  • 年月日: 2016-11-26
• [学会発表] Arg-ならびにLys-gingipainによるprotease-activated receptor-2（PAR-2）の活性化を介したミクログリアの細胞遊走誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 劉 訳聡、武 洲、朱 愛琴、中西 博
  • 学会等名: 第69回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 松山大学（愛媛）
  • 年月日: 2016-11-26
• [学会発表] Pathological roles of microglial cathepsins in chronic pain (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nakanishi
  • 学会等名: XVth Symposium on Proteases, Inhibitors and Biological Control
  • 発表場所: ポートローズ、スロベニア
  • 年月日: 2016-09-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 歯周病菌感染による脳内アルツハイマー様病態の誘発メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 武 洲、中西 博
  • 学会等名: 第58回歯科基礎医学会学術大会（サテライトシンポジウム：健康長寿社会を目指す口腔ブレインサイエンスの最前線）
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2016-08-24
  • 招待講演
• [学会発表] ATPならびにPorphyromonas gingivalis（PG）局所注入により惹起されるミクログリア突起の集積とその日内変化に関する生体イメージング解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙山扶美子、林 良憲、武 洲、中西 博
  • 学会等名: 第57回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ新潟（新潟）
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] Critical roles of cathepsin B in AD-like phenotypes in middle-aged mice following chronic systemic treatment with lipopolyssacharide from Porphyromonas gingivalis (2015)
  • 著者名/発表者名: Junjun Ni、Zhou Wu、 Hiroshi Nakanishi
  • 学会等名: 第57回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ新潟（新潟）
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] Lessons from cathepsin deficient mice on human brain diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nakanishi
  • 学会等名: The 4th International Conference and Exhibition on Neurology & Therapeutics
  • 発表場所: Holiday Inn Rome Aurelia（ローマ）
  • 年月日: 2015-07-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Involvement of brain pericyte damage in neuropathological changes associated eith lysosomal storage (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhou Wu, Ryo Okada、Hiroshi Nakanishi
  • 学会等名: The 4th International Conference and Exhibition on Neurology & Therapeutics
  • 発表場所: Holiday Inn Rome Aurelia（ローマ）
  • 年月日: 2015-07-25
  • 国際学会
• [学会発表] Modulator actions of microglial cathepsins in brain diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nakanishi
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia（CSHA Conference 2015）
  • 発表場所: Worldhotel Grand Dushulake Suzhou（中国、蘇州市）
  • 年月日: 2015-06-22
  • 国際学会 / 招待講演