機能性糖脂質を利用した細菌性肺炎の制御法探索とその分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 15H05017
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態科学系歯学・歯科放射線学
• 研究機関: 京都薬科大学 (2016-2017); 新潟大学 (2015)
• 研究代表者: 小田 真隆 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (00412403)
• 研究分担者: 土門 久哲 新潟大学, 医歯学系, 助教 (00594350) ; 寺尾 豊 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50397717)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2017年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
• キーワード: 機能性糖脂質 / 肺炎 / 細胞外捕獲網 / 肺炎球菌 / 緑膿菌 / ビザンチン / 水溶性糖脂質 / マクロファージ細胞外捕獲網 / PRSP / MDRP / MRSA / 水溶性ビザンチン / C型レクチン / Toll様受容体 / 細菌性肺炎 / NETs / 肺炎モデルマウス / 好中球

研究成果の概要

本研究課題では，新たに開発した水溶性糖脂質の細菌性肺炎に対する効果，およびそのメカニズムを解析することを目的に実験を進めた．その結果，以下の３つのことが明らかとなった．1)水溶性糖脂質は，マクロファージや好中球に作用すると細胞外に核酸を主成分とする網状構造体を放出していることが判明した．特にマクロファージに於いては，ミトコンドリア由来の核酸を放出し，肺炎球菌や緑膿菌をトラップしていることが分かった.2)阻害剤やノックダウン細胞を用いた解析により，水溶性糖脂質は，mincle受容体に作用していることが示唆された．3)水溶性糖脂質を経鼻投与した結果，肺炎球菌による肺炎，および致死を抑制した．

研究成果

• [雑誌論文] Neutrophil Elastase Subverts the Immune Response by Cleaving Toll-like Receptors and Cytokines in Pneumococcal Pneumonia (2018)
  • 著者名/発表者名: Domon Hisanori、Nagai Kosuke、Maekawa Tomoki、Oda Masataka、Yonezawa Daisuke、Takeda Wataru、Hiyoshi Takumi、Tamura Hikaru、Yamaguchi Masaya、Kawabata Shigetada、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 印刷中 ページ: 732-732
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00732
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulfated vizantin induces the formation of macrophage extracellular traps (2018)
  • 著者名/発表者名: Oda Masataka、Kurosawa Mie、Yamamoto Hirofumi、Domon Hisanori、Kimura Tatsuya、Isono Toshihito、Maekawa Tomoki、Hayashi Naoki、Yamada Noriteru、Furue Yui、Kai Daichi、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12589
  • NAID: 40021560445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antimicrobial activity of the constituents of Dalbergia tonkinensis Prain and structural-bioactive highlights. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nihin The Son, Masataka Oda, Naoki Hayashi, Daiki Yamaguchi, Yu Kawagishi, Fumi Takahashi, Kenichi Harada, Nguyen Manh Cuong, and Yoshiyasu Fukuyama
  • 雑誌名: Nat. Prod. Commun. 巻: 13 ページ: 157-161
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pneumococcal DNA-binding proteins released through autolysis induce the production of proinflammatory cytokines via toll-like receptor 4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai Kosuke、Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Oda Masataka、Hiyoshi Takumi、Tamura Hikaru、Yonezawa Daisuke、Arai Yoshiaki、Yokoji Mai、Tabeta Koichi、Habuka Rie、Saitoh Akihiko、Yamaguchi Masaya、Kawabata Shigetada、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Cell Immunol 巻: 325 ページ: 14-22
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2018.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Streptococcus pyogenes CAMP factor promotes bacterial adhesion and invasion in pharyngeal epithelial cells without serum via PI3K/Akt signaling pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Mie、Oda Masataka、Domon Hisanori、Isono Toshihito、Nakamura Yuki、Saitoh Issei、Hayasaki Haruaki、Yamaguchi Masaya、Kawabata Shigetada、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Microbes Infect 巻: 20 号: 1 ページ: 9-18
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2017.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Streptococcus pyogenes Phospholipase A2 Induces the Expression of Adhesion Molecules on Human Umbilical Vein Endothelial Cells and Aorta of Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Oda Masataka、Domon Hisanori、Kurosawa Mie、Isono Toshihito、Maekawa Tomoki、Yamaguchi Masaya、Kawabata Shigetada、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Front Cell Infect Microbiol 巻: 7 ページ: 300-300
  • DOI: 10.3389/fcimb.2017.00300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolation and characterization of lymphoid enhancer factor-1-positive deciduous dental pulp stem-like cells after transfection with a piggyBac vector containing LEF1 promoter-driven selection markers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Saitoh I, Sato M, Inada E, Soda M, Oda M, Domon H, Iwase Y, Sawami T, Matsueda K, Terao Y, Ohshima H, Noguchi H, Hayasaki H
  • 雑誌名: Archives of Oral Biology 巻: 81 ページ: 110-120
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2017.04.033
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential Expression and Roles of Secreted Frizzled-Related Protein and the Wingless Homolog Wnt5a in Periodontitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T, Kulwattanaporn P, Hosur K, Domon H, Oda M, Terao Y, Maeda T, Hajishengallis G.
  • 雑誌名: J Dent Res 巻: 96(5) 号: 5 ページ: 571-577
  • DOI: 10.1177/0022034516687248
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Poor survival of Methicillin-resistant Staphylococcus aureus on inanimate objects in the public spaces. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisanori Domon, Yoshio Uehara, Masataka Oda, Hiromi Seo, Noriko Kubota, and Yutaka Terao
  • 雑誌名: Microbiologyopen 巻: 5 ページ: 39-46
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Streptococcus pyogenes CAMP factor attenuates phagocytic activity of RAW 264.7 cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa M, Oda M, Domon H, Saitoh I, Hayasaki H, Terao Y.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 巻: 18 号: 2 ページ: 118-127
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2015.10.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-biofilm and bactericidal effects of magnolia bark-derived magnolol and honokiol on Streptococcus mutans, (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakaue, Y.; Domon, H.; Oda, M.; Takenaka, S.; Kubo, M.; Fukuyama, Y.; Okiji, T.; Terao, Y.
  • 雑誌名: Microbiol. Immunol. 巻: 60 号: 1 ページ: 10-16
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12343
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemical Hybridization of Vizantin and Lipid A to Generate a Novel LPS Antagonist (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Oda M, Kanno M, Tamashiro S, Tamura I, Yoneda T, Yamasaki N, Domon H, Nakano M, Takahashi H, Terao Y, Kasai Y, Imagawa H.
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 64 号: 3 ページ: 246-257
  • DOI: 10.1248/cpb.c15-00828
  • NAID: 130005131585
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oligomer formation of Clostridium perfringens epsilon-toxin is induced by activation of neutral sphingomyelinase. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takagishi T, Oda M, Takehara M, Kobayashi K, Nagahama M.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. 巻: 1858 号: 11 ページ: 2681-2688
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2016.07.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vizantin inhibits bacterial adhesion without affecting bacterial growth and causes Streptococcus mutans biofilm to detach by altering its internal architecture (2016)
  • 著者名/発表者名: Takenaka S, Oda Masataka, Domon H, Suzuki Y, Ohshima H, Yamamoto H, Tarao Y, Noiri Y
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 480 号: 2 ページ: 173-179
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Streptococcus pneumoniae disrupts pulmonary immune defence via elastase release following pneumolysin-dependent neutrophil lysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Domon H, Oda M, Maekawa T, Nagai K, Takeda W, Terao Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: オンラインジャーナル 号: 1 ページ: 38013-38013
  • DOI: 10.1038/srep38013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clostridium perfringens alpha-toxin induces GM1a clustering and TrkA phosphorylation in the host cell membrane. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takagishi, T., Oda, M., Kabura, M., Kurosawa, M., Tominaga, K., Urano, S., Ueda, Y.,Kobayashi, K., Kobayashi, T., Sakurai, J., Terao, Y., and Nagahama, M.
  • 雑誌名: PLoS one 巻: 10 号: 4 ページ: e0120497-e0120497
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120497
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tetranorsesquiterpenoids and Santalane-Type Sesquiterpenoids from Illicium lanceolatum and Their Antimicrobial Activity against the Oral Pathogen Porphyromonas gingivalis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubo, M.; Nishikawa, Y.; Harada, K.; Oda, M.; Huang, J.-M.; Domon, H.; Terao, Y.; Fukuyama, Y.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 78 号: 6 ページ: 1466-1469
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.5b00237
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Membrane-Binding Mechanism of Clostridium perfringens Alpha-Toxin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Terao Y, Sakurai J, Nagahama M.
  • 雑誌名: Toxins 巻: 7 号: 12 ページ: 5268-5275
  • DOI: 10.3390/toxins7124880
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of the replication region in pBCNF5603, a bacteriocin-encoding plasmid, in the enterotoxigenic Clostridium perfringens strain F5603. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Seike S, Takagishi T, Okui K, Oda M, Takehara M, Nagahama M
  • 雑誌名: BMC Microbiol. 巻: 15 号: 1 ページ: 118-118
  • DOI: 10.1186/s12866-015-0443-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Palau’amine (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Namba, K. Takeuchi, Y. Kaihara, M. Oda, A. Nakayama, A. Nakayama, M. Yoshida, and K. Tanino
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 8731-8731
  • DOI: 10.1038/ncomms9731
  • NAID: 120006999407
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] AMR対策を志向した免疫賦活剤の開発研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小田真隆
  • 学会等名: 第33回 日本環境感染学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管上皮細胞が緑膿菌によるムチン層透過を亢進するメカニズムの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林直樹，後藤直正、小田真隆
  • 学会等名: 平成29年度 近畿腸管微生物研究会総会・研究発表会
• [学会発表] 多剤耐性緑膿菌感染マウスに対する機能性糖脂質の効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西澤渚，林直樹，小田真隆
  • 学会等名: 第29回 微生物シンポジウム
• [学会発表] 緑膿菌によるムチン層透過に与えるサイトカインの影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横谷篤，林直樹，後藤直正，小田真隆
  • 学会等名: 第29回 微生物シンポジウム
• [学会発表] 能性糖脂質によるマクロファージ細胞外捕獲網の発現誘導 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小田真隆
  • 学会等名: 第11回 次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [学会発表] 肺炎球菌性肺炎の重症化メカニズムの分子解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土門久哲，小田真隆，川端重忠，寺尾豊
  • 学会等名: 第65回日本感染症学会東日本地方会学術集会・第63回日本化学療法学会東日本支部総会・合同学会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県、新潟市）
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] A群レンサ球菌のPI3K/Akt活性化因子を介した咽頭上皮細胞株への付着・侵入メカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒澤 美絵，小田 真隆，土門 久哲，齊藤一誠，早﨑治明，寺尾豊
  • 学会等名: 第58回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道，札幌）
  • 年月日: 2016-08-24
• [学会発表] Streptococcus mutansバイオフィルムに対する厚朴由来抽出物の殺菌効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂上雄樹，土門久哲，小田真隆，竹中彰治，大墨竜也，寺尾 豊，野杁由一郎
  • 学会等名: 第30回日本バイオフィルム学会学術集会
  • 発表場所: 第一三共本社ビル（東京都，中央区）
  • 年月日: 2016-07-02
• [学会発表] 肺炎球菌の自己融解に起点を発する肺障害のカスケード機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土門久哲，小田真隆，寺尾豊
  • 学会等名: 第55回新潟化学療法研究会
  • 発表場所: ANAクラウンホテル（新潟県，新潟市）
  • 年月日: 2016-07-02
• [学会発表] 多機能性糖脂質によるマクロファージ細胞外捕獲網形成機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小田真隆、黒澤美絵、土門久哲、寺尾豊
  • 学会等名: 第89回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター （大阪府、大阪市）
  • 年月日: 2016-03-23
• [学会発表] 肺炎球菌による肺組織傷害誘導メカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土門久哲，坂上雄樹，小田真隆，山口雅也，川端重忠，寺尾豊
  • 学会等名: 第89回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター （大阪府、大阪市）
  • 年月日: 2016-03-23
• [学会発表] Streptococcus pyogenesの咽頭上皮細胞株への付着・侵入におけるCAMP factorの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒澤美絵，小田真隆，土門久哲，寺尾豊
  • 学会等名: 第89回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター （大阪府、大阪市）
  • 年月日: 2016-03-23
• [学会発表] 多機能性糖脂質によるマクロファージMETs形成メカニズムの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小田真隆、黒澤美絵、土門久哲、寺尾豊
  • 学会等名: 第57回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ (新潟県・新潟市)
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] 肺炎球菌による宿主細胞の細胞死誘導能の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 土門久哲，坂上雄樹，小田真隆，山口雅也，川端重忠，寺尾豊
  • 学会等名: 第57回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ (新潟県・新潟市)
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] Streptococcus pyogenes CAMP factorのRAW264.7細胞に対する空胞形成メカニズムの検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒澤美絵，小田真隆，土門久哲，斎藤 一誠，早崎治明，寺尾豊
  • 学会等名: 第57回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ (新潟県・新潟市)
  • 年月日: 2015-09-11
• [図書] Microbial Biofilms- Importance and applications (Chapter 18) (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoji, Takenaka, Masataka Oda, Hisanori Domon, Wakamatsu, R., Ohsumi, T., Terao, Y., and Noiri, Y.
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: InTech
• [図書] 口腔微生物学・免疫学 第４版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小田真隆
  • 総ページ数: 21
  • 出版者: 医歯薬出版
• [備考] 京都薬科大学 微生物・感染制御学分野ホームページ
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/bisei/
• [備考] 京都薬科大学 微生物・感染制御学分野
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/bisei/
• [備考] 新潟大学 大学院医歯学総合研究科 微生物感染症学分野
  • URL: http://www.dent.niigata-u.ac.jp/microbio/microbio.html
• [産業財産権] リン酸基を有するトレハロース化合物及びその用途 (2017)
  • 発明者名: 小田真隆，山本博文
  • 権利者名: 大塚化学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] リン酸基を有するトレハロース化合物及びその用途 (2016)
  • 発明者名: 小田真隆
  • 権利者名: 大塚化学株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-03-02