国際メタ解析および新たな統計解析法を活用した結核症と類縁疾患の関連遺伝子の探索

• 研究課題/領域番号: 15H05271
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 海外学術
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 徳永 勝士 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (40163977)
• 研究分担者: 莚田 泰誠 国立研究開発法人理化学研究所, その他, 研究員 (40392146) ; 野内 英樹 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (60437845) ; 大前 陽輔 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (70722552)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円); 2017年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2015年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 人類遺伝学 / ゲノム医科学 / 薬理遺伝学 / 結核 / 関連遺伝子 / 国際共同研究 / タイ / インドネシア / ゲノム / 感染症 / 遺伝子 / 遺伝統計 / 医療・福祉 / 結核症 / 国際メタ解析 / 国際コンソーシアム / アジア

研究成果の概要

我々はタイ、日本、インドネシアでNAT2遺伝子のslow acetylator群において抗結核薬による肝障害の発症リスクが高いことを示した。その中のultra-slow acetylator群が更に肝障害のリスクが高い可能性を検討していたが、3カ国ではサンプル数が少なく、結論づけることはできなかった。そこで、国際メタ解析を行いultra-slow metabolizer群が肝障害のゲノムバイオマーカーとして重要であることを示した。更に、新たな解析アプローチとしてロジック回帰と遠距離にある複数遺伝子のハプロタイプを推定しフェノタイプとの関連を見る遺伝統計手法の有用性を発表した。

研究成果

• [国際共同研究] St. Jude Children's Research Hospital/Massachusetts General Hospital(米国)
• [国際共同研究] Oxford University(英国)
• [国際共同研究] タイ保健省医科学局/Mahidol University(タイ)
• [国際共同研究] Yarsi University(インドネシア)
• [国際共同研究] St. Jude Children’s Research Hospital(米国)
• [国際共同研究] Oxford University(英国)
• [国際共同研究] タイ保健省医科学局/Mahidol University(タイ)
• [国際共同研究] Yarsi University(インドネシア)
• [国際共同研究] St. Jude Children's Research Hospital(米国)
• [国際共同研究] Oxford University(英国)
• [国際共同研究] タイ保健省医科学局/マヒドン大学(タイ)
• [国際共同研究] Yarsi University(インドネシア)
• [雑誌論文] Pathogen lineage-based genome-wide association study identified CD53 as susceptible locus in tuberculosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Omae Y, Toyo-Oka L, Yanai H, Nedsuwan S, Wattanapokayakit S, Satproedprai N, Smittipat N, Palittapongarnpim P, Sawanpanyalert P, Inunchot W, Pasomsub E, Wichukchinda N, Mushiroda T, Kubo M, Tokunaga K, Mahasirimongkol S
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 号: 6 ページ: 1015-1022
  • DOI: 10.1038/jhg.2017.8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Strain-based HLA association analysis identified HLA-DRB1*09:01 associated with modern strain tuberculosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyo-Oka L, Mahasirimongkol S, Yanai H, Mushiroda T, Wattanapokayakit S, Wichukchinda N, Yamada N, Smittipat N, Juthayothin T, Palittapongarnpim P, Nedsuwan S, Kantipong P, Takahashi A, Kubo M, Sawanpanyalert P, Tokunaga K
  • 雑誌名: HLA 巻: 90 号: 3 ページ: 149-156
  • DOI: 10.1111/tan.13070
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-Wide Association and Replication Study of Hepatotoxicity Induced by Antiretrovirals Alone or with Concomitant Anti-Tuberculosis Drugs (2017)
  • 著者名/発表者名: Petros Z, Lee MT, Takahashi A, Zhang Y, Yimer G, Habtewold A, Schuppe-Koistinen I, Mushiroda T, Makonnen E, Kubo M, Aklillu E
  • 雑誌名: OMICS 巻: 21 号: 4 ページ: 207-216
  • DOI: 10.1089/omi.2017.0019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overview of the BioBank Japan Project: Study design and profile (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagai A, Hirata M, Kamatani Y, Muto K, Matsuda K, Kiyohara Y, Ninomiya T, Tamakoshi A, Yamagata Z, Mushiroda T, Murakami Y, Yuji K, Furukawa Y, Zembutsu H, Tanaka T, Ohnishi Y, Nakamura Y; BioBank Japan Cooperative Hospital Group., Kubo M
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 27 号: Supplement_III ページ: S2-S8
  • DOI: 10.1016/j.je.2016.12.005
  • NAID: 130006832562
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NAT2 slow acetylator associated with anti-tuberculosis drug-induced liver injury in Thai patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Wattanapokayakit S, Mushiroda T, Yanai H, Wichukchinda N, Chuchottawon C, Nedsuwan S, Rojanawiwat A, Denjanta S, Kantima T, Wongyai J, Suwankesawong W, Rungapiromnan W, Kidkeukarun R, Bamrungram W, Chaiwong A, Suvichapanich S, Mahasirimongkol S, Tokunaga K
  • 雑誌名: International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 巻: 10 号: 10 ページ: 1364-1369
  • DOI: 10.5588/ijtld.15.0310
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a prediction system for anti-tuberculosis drug-induced liver injury in Japanese patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Mushiroda T, Yanai H, Yoshiyama T, Sasaki Y, Okumura M, Ogata H, Tokunaga K
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 3 号: 1 ページ: 16014-16014
  • DOI: 10.1038/hgv.2016.14
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of ITPA as a susceptibility gene to young-onset tuberculosis on Chromosome 20 (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi A, Wong JH, Mahasirimongkol S, Yanai H, Yuliwulandari R, Mabuchi A, Liu X, Mushiroda T, Wattanapokayakit S, Miyagawa T, Keicho N, Tokunaga K
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 3 号: 1 ページ: 15067-15067
  • DOI: 10.1038/hgv.2015.67
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NAT2 variants are associated with drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs in Indonesian patients with tuberculosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuliwulandari R, Susilowati RW, Wicaksono BD, Viyati K, Prayuni K, Razari I, Kristin E, Syafrizal, Subagyo, Sri Diana E, Setiawati S, Ariyani A, Mahasirimongkol S, Yanai H, Mushiroda T, Tokunaga K
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 61 号: 6 ページ: 533-537
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.10
  • NAID: 40020857081
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] NAT2 rapid acetylator showed significant association with mortality in HIV positive tuberculosis patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyo-oka L, Mahasirimongkol S, Yanai1 H, Mushiroda T, Wichukchinda N, Yamada N, Nedsuwan S, Smittipat N, Disratthakit A, Imsanguan W, Kantipong P, Kubo M, Sawanpanyalert P, Tokunaga K.
  • 学会等名: 6thConference of International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Asia Pacific Region (APRC2017)
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2017-03-22
  • 国際学会
• [学会発表] Trend of Tuberculosis incidence since 1987, Chiang Rai, Thailand: Impact of HIV epidemic and medico-social determinants (2017)
  • 著者名/発表者名: Nedsuwan S, Yamada N, Yanai H, Mahasirimongkol S, Wongyai J, Sayanpanyalert P, Yoshiyama T, Yamada N
  • 学会等名: 6thConference of International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Asia Pacific Region (APRC2017)
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2017-03-22
  • 国際学会
• [学会発表] Risk factor for tuberculosis incidence and mortality in people living with HIV, Chiang Rai, Thailand (2017)
  • 著者名/発表者名: Piyaworawong S, Tsuchiya N, Miyahara R, Prechamat P, Kriengwatanapong P, Wongyai J, Bupachat S, Yanai H, Summanapan S, Mahasirimongkol S, Yamada N
  • 学会等名: 6thConference of International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Asia Pacific Region (APRC2017)
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2017-03-22
  • 国際学会
• [学会発表] Simultaneous quantification of first line anti-tuberculosis drugs in human plasma by development and validation of liquid chromatography tandem mass spectrometry method (2017)
  • 著者名/発表者名: Mukmued P, Rojanawiwat A, Mahasirimongkol S,Buachum J, Sripaoraya K, Fukunaga K, Nosoongnoen W, Jittikoon J, Tokunaga K,Mushiroda T
  • 学会等名: 6thConference of International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Asia Pacific Region (APRC2017)
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2017-03-22
  • 国際学会
• [学会発表] 感染症とヒトの遺伝要因-肝炎と結核を例として (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳永勝士
  • 学会等名: 国立感染症研究所学友会共催シンポジウム
  • 発表場所: 国立感染症研究所ハンセン病センター（東京都、東村山市）
  • 年月日: 2017-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] ：感染症におけるヒトゲノム・病原体ゲノム解析: シンポジウム「ゲノム医科学の新展開」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳永勝士
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] Meta-analysis of NAT2 Genotypes and the Risk for Anti-tuberculosis Induced Liver Injury (ATDILI) (2017)
  • 著者名/発表者名: Suvichapanich S, Zarah H, Mushiroda T, Mahasirimongkol S, Toyo-oka L, Chaikledkaew U, Jittikoon J, Yuliwulandari R, Yanai H, Wattanapokayakit S, Tokunaga K
  • 学会等名: The 15th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology 2017 (IATDMCT 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫関連疾患、特に感染症のヒト遺伝要因 (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳永勝士
  • 学会等名: Advanced Seminar Series on Microbiology and Immunology、大阪大学微生物病研究所
  • 招待講演
• [学会発表] HLA as predominant genetic factors for autoimmune diseases, infectious diseases and adverse drug reactions (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga K
  • 学会等名: The 17th International HLA & Immunogenetics Workshop, Asilomar, USA
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 複数遺伝子ハプロタイプの発見と自己免疫疾患リスクとの相関Long multigene haplotypes: their discovery, specificity to populations, and associations with autoimmune disease risk (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasui Y, Moon W, Im C, Nakamura M, Tokunaga K
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] Gene expression signature as a potential treatment monitoring biomarker for active tuberculosis in Thailand (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyahara R, Satproedprai N, Wichukchinda N, Yanai H, Toyo-oka L, Tokunaga K, Mahasirimongkol S
  • 学会等名: the 67th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] The association between the ratio of monocytes to lymphocytes and incidence of tuberculosis among antiretroviral treatment-naive HIV-infected adults in Lampang, northern Thailand (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Wichukchinda N, Mahasirimongkol S, Rojanawiwat A, Naranbhai V, Yanai H, Tokunaga K, Ariyoshi K, Pathipvanich P, Sawanpanyalert P
  • 学会等名: The 21st International Epidemiological Association (IEA) World Congress of Epidemiology (WCE2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Monocyte/Lymphocyte Ratio predict the risk of Tuberculosis among HIV-infected population in Mae Chan, Thailand (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyahara R, Piyaworawong S, Tsuchiya N, Prechamat P, Kriengwatanapong P, Wongyai J, Bupachat S, Yamada N, Summanapan S, Mahasirimongko S, Yanai H
  • 学会等名: The 21st International Epidemiological Association (IEA) World Congress of Epidemiology (WCE2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Search for Genetic Predispositions to Complex Diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokunaka K
  • 学会等名: 2016 Taiwan-Japan Joint Conference on Genomic Studies
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2016-12-15
  • 招待講演
• [学会発表] Association analysis identified susceptible alleles to tuberculosis based on imputed HLA class I and II alleles (2016)
  • 著者名/発表者名: Toyo-oka L, Mahasirimongkol S, Yanai H, Khor SS, Mushiroda T, Wichukchinda N, Wattanapokayakit S, Yamada N, Smittipat N, Juthayothin T, Palittapongarnpim P, Nedsuwan S, Kantipong P, Takahashi A, Kubo M, Sawanpanyalert P, Tokunaga K
  • 学会等名: the 66th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics(ASHG)
  • 発表場所: Vancouver Convention Center, Vancouver, BC, Canada
  • 年月日: 2016-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] Genomic approaches to tuberculosis and hepatitis B virus related diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga K, Mahasirimongkol S, Mizokami M
  • 学会等名: International Seminar: Global Strategy to Combat Emerging Infectious Diseases in Borderless Era
  • 発表場所: Surabaya, Indonesia
  • 年月日: 2016-08-08
  • 招待講演
• [学会発表] A Statistical Exploration of How Multiple Enhancers Affect Traits Jointly (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasui Y, Rampersaud E, Kang G, Hankins J, Estepp J, Wang S, Feng R, Palmer L, Wang Z, Yanai H, Robison L, Zhang J, Wu G, Tokunaga K, Weiss MJ
  • 学会等名: 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of novel susceptibility region for Tuberculosis on Chromosome 5q31.1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Wong JH, Nakauchi A, Mahasirimongkol S, Yanai1 H, Mabuchi A, Liu X, Mushiroda T, Miyagawa T, Keicho N, Tokunaga K
  • 学会等名: 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Trans-ethnic Study of N-acetyltransferase 2 diplotypes in anti-tuberculosis drug-induced liver injury across Thai, Japanese, and Indonesian patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Suvichapanich S, Yuliwulandari R, Mushiroda T, Yanai H, Wattanapokayakit S, Mahasirimongkol S, Tokunaga K
  • 学会等名: 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Pathogen lineage based analysis of host genetic risk factor in young onset tuberculosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Omae Y, Mahasirimongkol S, Toyo-oka L, Yanai H, Nedsuwan S, Wattanapokayakit S, Smittipat N, Paliittapongarnpim P, Sawanpanyalert P, Wichukchinda N, Pasomsub E, Mushiroda T, Kubo M, Tokunaga K
  • 学会等名: 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Revisiting HLA polymorphisms and disease associations (2015)
  • 著者名/発表者名: K Tokunaga
  • 学会等名: Asia-Pacific Histocompatibility and Immunogenetics Association Conference 2015
  • 発表場所: Bangkok、Thailand
  • 年月日: 2015-10-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HLA association analysis stratified by specific strains of M.tuberculosis identify susceptible HLA class II alleles to tuberculosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyo-oka L, Mahasirimongkol S, Yanai H, Mushiroda T, Wattanapokayaki S, Wichukchinda N, Yamada N, Smittipat N, Nedsuwan S, Kantipong P, Takahashi A, Kubo M, Sawanpanyalert P, Tokunaga K
  • 学会等名: Asia-Pacific Histocompatibility and Immunogenetics Association Conference
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2015-10-10
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノム多様性、疾患感受性と薬剤応答性 Genome Diversity, Disease Susceptibility and Drug Response (2015)
  • 著者名/発表者名: 徳永勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] Utilizing genetic and environmental information in public health (2015)
  • 著者名/発表者名: Surakameth Mahasirimongkol
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] New disease susceptibility loci identified by a multiple SNPs interaction search in GWAS (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasui Y, Sharafeldin N, Liu Q, Jabbari S, Wang L, Franco-Villalobos C, Mahasirimongkol S, Yanai H, Tokunaga K
  • 学会等名: the 65th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics(ASHG)
  • 発表場所: Baltimore、USA
  • 年月日: 2015-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] HLA association analysis and haplotype analysis identify susceptible alleles of HLA class II to tuberculosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyo-oka L, Mahasirimongkol S, Yanai H, Mushiroda T, Wattanapokayakit S, Wichukchinda N, Yamada N, Smittipat N, Nedsuwan S, Kantipong P, Takahashi A, Kubo M, Sawanpanyalert P, Tokunaga K.
  • 学会等名: the 65th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics(ASHG)
  • 発表場所: Baltimore USA
  • 年月日: 2015-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide search for disease-related genes with special reference to HLA-disease associations – Towards clinical application (2015)
  • 著者名/発表者名: K Tokunaga
  • 学会等名: Yarsi Genomic Medicine Conference 2015
  • 発表場所: Jakarta, Indonesaia
  • 年月日: 2015-05-07
  • 招待講演
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科人類遺伝教室
  • URL: http://www.humgenet.m.u-tokyo.ac.jp/
• [産業財産権] 結核菌遺伝系統特異的に結核症発症のリスクを判定する方法 (2017)
  • 発明者名: 東京大学、理化学研究所、タイ保健省医科学局
  • 権利者名: 東京大学、理化学研究所、タイ保健省医科学局
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-150296
  • 出願年月日: 2017