細胞内代謝シフトを解析、統合、理解するためのベイズモデリング

• 研究課題/領域番号: 15H05325
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生命・健康・医療情報学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 島村 徹平 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (00623943)
• 研究協力者: 大澤 毅
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 15,730千円 (直接経費: 12,100千円、間接経費: 3,630千円); 2018年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2017年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2016年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2015年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
• キーワード: 代謝ネットワーク / システム生物学 / ネットワーク解析 / 代謝シフト / マルチオミクス / 生体生命情報学 / バイオインフォマティクス

研究成果の概要

本研究課題では、多階層のオミクスデータをベイズ的アプローチにより統合し、予測精度の高い階層横断的な代謝流束ネットワークを推定することにより、細胞内代謝シフトを解析、統合、理解するための方法論を開発する。また、代謝異常やがんにおけるエネルギー代謝のリプログラミングや薬剤抵抗性のメカニズム解明、疾病診断、各種疾患マーカーの探索などへの応用を試みる。シミュレーションデータおよび実データに本解析手法を適用した結果、以下のような成果を得た。（１）過酷な環境においてがんが生き延びるための代謝シフトを解明し、（２）酸性環境における腫瘍の悪性化にコレステロール代謝制御タンパク質が寄与することを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題は、本来多階層である情報を一部の分子のみ、あるいは１つの階層のみに着目して解析することで生じる情報損失を回避し、従来型アプローチの限界を克服することを目的としている。このための数理モデルの構築、推測、評価に関する一連の研究を確固たる理論基盤の上で実施することが本研究課題の学術的特色である。
本研究が完遂されることで、分子生物学的アプローチだけでこれまで得ることの出来なかった新しい知見が得られる可能性は極めて高く、多因子疾患の分子病態解明や新規薬剤標的候補の合理的スクリーニングなど社会的ニーズの高い課題の解決に寄与することが期待されるため、本研究課題を推進する意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] ENIGMA: An Enterotype-Like Unigram Mixture Model for Microbial Association Analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Hirayama H, Ohno K, Shimamura T.
  • 雑誌名: BMC Genomics 巻: 20(Suppl 2) 号: S2 ページ: 191-191
  • DOI: 10.1186/s12864-019-5476-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regnase-1-mediated post-transcriptional regulation is essential for hematopoietic stem and progenitor cell homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kidoya H, Muramatsu F, Shimamura T, Jia W, Satoh T, Hayashi Y, Naito H, Kunisaki Y, Arai F, Seki M, Suzuki Y, Osawa T, Akira S., Takakura N.
  • 雑誌名: Nature Commun, 巻: 10 号: 1 ページ: 1072-1072
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09028-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Network of Networks Approach for Modeling Interconnected Brain Tissue-Specific Networks. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo H, Matsui Y, Kushima I, Ozaki N, Shimamura T.
  • 雑誌名: Bioinformatics 巻: - 号: 17 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btz032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GIMLET: Identifying biological modulators in context-specific gene regulation using local energy statistics. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimamura T, Matsui Y, Kajino T, Ito S, Takahashi T, Miyano S.
  • 雑誌名: Lecture Notes in Bioinformatics 巻: 10834 ページ: 115-123
  • DOI: 10.1101/349928
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor subclonal progression model for cancer hallmark acquisition. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Miyano S, Shimamura T.
  • 雑誌名: Lecture Notes in Bioinformatics 巻: 10834 ページ: 124-137
  • DOI: 10.1101/149252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative Analyses of Copy-Number Variation in Autism Spectrum Disorder and Schizophrenia Reveal Etiological Overlap and Biological Insights. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kushima I, (27名中略）, Hashimoto R,(80名中29番目) , et al.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 24(11) 号: 11 ページ: 2838-2856
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.08.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A latent allocation model for the analysis of microbial composition and disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Hirayama H, Ohno K, Shimamura T.
  • 雑誌名: BMC Bioinformatics 巻: 19(Suppl 19) 号: S19 ページ: 519-519
  • DOI: 10.1186/s12859-018-2530-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A temporal shift of the evolutionary principle shaping intratumor heterogeneity in colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Niida A, Uchi R, Hirata H, Kodama M, Okimoto T, Murakami K, Suzuki Y, Ogawa S, Miyano S, Mimori K, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 2884-2884
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05226-0
  • NAID: 120006551763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] hibition controls aggressive prostate tumors deficient in Y-linked histone demethylase KDM5D. (2018)
  • 著者名/発表者名: Komura K、Yoshikawa Y, Shimamura T, Chakraborty G, Gerke TA, Hinohara K, Chadalavada K, Jeong SH, Armenia J, Du SY, Mazzu YZ, Taniguchi K, Ibuki N, Meyer CA, Nanjangud GJ, Inamoto T, Lee GM, Mucci LA, Azuma H, Sweeney CJ, Kantoff PW.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 128(7) 号: 7 ページ: 2979-95
  • DOI: 10.1172/jci96769
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of Cardiomyocyte-Fated Progenitors from Human-Induced Pluripotent Stem Cells Marked with CD82 (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda Masafumi、Kanki Yasuharu、Masumoto Hidetoshi、Funakoshi Shunsuke、Hatani Takeshi、Fukushima Hiroyuki、Izumi-Taguchi Akashi、Matsui Yusuke、Shimamura Teppei、Yoshida Yoshinori、Yamashita Jun K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 号: 2 ページ: 546-556
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.12.057
  • NAID: 120006460050
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated Molecular Characterization of the Lethal Pediatric Cancer Pancreatoblastoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Isobe T, Seki M, Yoshida K, Sekiguchi M, Shiozawa Y, Shiraishi Y,..., Kataoka K, Sato Y, Kawai T, Chiba K, Tanaka H, Shimamura T, Kato M, Iguchi A, Hama A, Taguchi T, Akiyama M, Fujimura J, Inoue A, Ito T, Deguchi T, Kiyotani C, Iehara T, Hosoi H, Oka A, Sanada M, Tanaka Y, Hata K, Miyano S, Ogawa S, Takita J
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 78(4) 号: 4 ページ: 865-876
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-2581
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adaptive NetworkProfiler for Identifying Cancer Characteristic-Specific Gene Regulatory Networks (2018)
  • 著者名/発表者名: Park H, Shimamura T, Imoto S, Miyano S
  • 雑誌名: J Comput Biol 巻: 25(2) 号: 2 ページ: 130-145
  • DOI: 10.1089/cmb.2017.0120
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ER Stress Signaling Promotes the Survival of Cancer “Persister Cells” Tolerant to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Terai Hideki、Kitajima Shunsuke、Potter Danielle S.、Matsui Yusuke、et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 号: 4 ページ: 1044-1057
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-1904
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive genetic analysis of donor cell derived leukemia with KMT2A rearrangement. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi R, Muramatsu H, Okuno Y, Suzuki K, Obu S, Nakatochi M, Shimamura T, Takahashi Y, Horikoshi Y, Watanabe K, Kojima S.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 65(2) 号: 2
  • DOI: 10.1002/pbc.26823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese genome-wide association study identifies a significant colorectal cancer susceptibility locus at chromosome 10p14. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sugimachi K, Yamamoto K, Niida A, Shimamura T, Sato T, Watanabe M, Tanaka J, Kudo S, Sugihara K, Hase K, Kusunoki M, Yamada K, Shimada Y, Moriya Y, Suzuki Y, Miyano S, Mori M, Mimori K
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108(11) 号: 11 ページ: 2239-2247
  • DOI: 10.1111/cas.13391
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PRC2-mediated transcriptomic alterations at the embryonic stage govern tumorigenesis and clinical outcome in MYCN-driven neuroblastoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsubota S, Kishida S, Shimamura T, Ohira M, Yamashita S, Cao D, Kiyonari S, Ushijima T, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 77(19) ページ: 5259-5271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic relevance of genetic alterations in diffuse lower-grade gliomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki Kosuke、Nakamura Hideo、Suzuki Hiromichi et al.
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 20 号: 1 ページ: 66-77
  • DOI: 10.1093/neuonc/nox132
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent SPI1 (PU.1) fusions in high-risk pediatric T cell acute lymphoblastic leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seki M, Kimura S, Isobe T, Yoshida K, (13 authors), Masuda K, Kawamoto H, Ohki K, Kato M, Arakawa Y, Koh K, Hanada R, Moritake H, Akiyama M, Kobayashi R, Deguchi T, Hashii Y, Imamura T, Sato A, Kiyokawa N, Oka A, Hayashi Y, Takagi M, Manabe A, Ohara A, Horibe K, Sanada M, Iwama A, Mano H, Miyano S, Ogawa S, Takita J
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 49 号: 8 ページ: 1274-1281
  • DOI: 10.1038/ng.3900
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long Noncoding RNA JHDM1D-AS1 Promotes Tumor Growth by Regulating Angiogenesis in Response to Nutrient Starvation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo A, Nonaka A, Shimamura T, Yamamoto S, Yoshida T, Kodama T, Aburatani H, Osawa T
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 37 号: 18
  • DOI: 10.1128/mcb.00125-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] phyC: Clustering cancer evolutionary trees. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Niida A, Uchi R, Mimori K, Miyano S, Shimamura T:
  • 雑誌名: PLoS Comput Biol. 巻: 13(5) 号: 5 ページ: 1005509-1005509
  • DOI: 10.1371/journal.pcbi.1005509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamically and epigenetically coordinated GATA/ETS/SOX transcription is indispensable for endothelial cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanki Y, Nakaki R, Shimamura T, Matsunaga T, Yamamizu K, Katayama S, Suehiro JI, Osawa T, Aburatani H, Kodama T, Wada Y, Yamashita JK, Minami T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 4344-4358
  • DOI: 10.1093/nar/gkx159
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Addiction to the IGF2-ID1-IGF2 circuit for maintenance of the breast cancer stem-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tominaga K, Shimamura T, Kimura N, Murayama T, Matsubara D, Kanauchi H, Niida A, Shimizu S, Nishioka K, Tsuji EI, Yano M, Sugano S, Shimono Y, Ishii H, Saya H, Mori M, Akashi K, Tada KI, Ogawa T, Tojo A, Miyano S, Gotoh N
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36(9) 号: 9 ページ: 1276-1286
  • DOI: 10.1038/onc.2016.293
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular Acidic pH Activates the Sterol Regulatory Element-binding Protein 2 to Promote Tumor Progression (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo A, Yamamoto S, Nakaki R, Shimamura T, Hamakubo T, Sakai J, Kodama T, Yoshida T, Aburatani H and Osawa T
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 号: 9 ページ: 2228-2242
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Detection of differential distributions of methylation patterns (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Mizuta M, Miyano S, Shimamura T
  • 雑誌名: Bioinformatics 巻: 印刷中 号: 15 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btw138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NECAB3 Promotes Activation of Hypoxia-inducible factor-1 during Normoxia and Enhances Tumourigenicity of Cancer Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Nakaoka HJ, Hara T, Yoshino S, Kanamori A, Matsui Y, Shimamura T, Sato H, Murakami Y, Seiki M, Sakamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 22784-22784
  • DOI: 10.1038/srep22784
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Integrated Multiregional Analysis Proposing a New Model of Colorectal Cancer Evolution. (2016)
  • 著者名/発表者名: R. Uchi (他40名, 山本36番目)
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 12 号: 2 ページ: 1-24
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005778
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant Methylation of FOXE1 Contributes to a Poor Prognosis for Patients with Colorectal Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Matsumura T, Shimamura T, Hirata H, Uchi R, Ueda M, Sakimura S, Iguchi T, Eguchi H, Masuda T, Morita K, Takenaka K, Maehara Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 23(12) 号: 12 ページ: 3948-3955
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5289-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Sparse Regression Modeling of Drug Response with A Localized Estimation Framework (2018)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: The Pacific Symposium on Biocomputing (PSB) 2018
  • 国際学会
• [学会発表] データサイエンスとの連携・融合による生命科学研究の新時代 (2018)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] バイオインフォマティクスにおけるスパースモデリング (2018)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: 日本行動計量学会 第46回大会
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境における細胞間相互作用のモデリング (2018)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: 2018年度統計関連学会連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患メタゲノム解析のためのベイズモデリング (2018)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: 第7回生命医薬情報学連合大会(IIBMP2018)
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍内不均一性の一細胞トランスクリプトーム解析のためのバイオインフォマティクス (2018)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫システムの時間・空間・個体間多様性を読み解くデータサイエンス (2018)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] GIMLET: Identifying Biological Modulators in Context-Specific Gene Regulation Using Local Energy Statistics (2017)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: CIBB2017(Computational Intelligence methods for Bioinformatics and Biostatistics)
  • 国際学会
• [学会発表] 生命科学におけるビッグデータ駆動型科学の実践と将来 (2017)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] Sparse Regression Modeling of Drug Response with A Localized Estimation Framework (2017)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: ISMB/ECCB2017(Intelligent Systems for Molecular Biology and the 16TH European Conference on Computational Biology)
  • 国際学会
• [学会発表] マルチオミックス情報に基づくがんのモジュレーター因子の網羅的探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: 第５回生命医薬情報学連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] システム生物学的アプローチに基づくオミックス統合解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] がんの俯瞰的理解のための統合的統計モデリング (2015)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 招待講演