放射線誘発二重鎖切断損傷修復に関与する新規疾患責任遺伝子の分子機能解析

• 研究課題/領域番号: 15H05333
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 中沢 由華 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (00533902)
• 研究協力者: ジェゴ ペニー
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 24,310千円 (直接経費: 18,700千円、間接経費: 5,610千円); 2016年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2015年度: 12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円)
• キーワード: 修復 / DNA修復 / NHEJ / 遺伝性疾患

研究成果の概要

コケイン症候群が疑われたが疾患原因が不明であった症例の解析から、放射線二重鎖切断修復機構の1つである非相同末端結合 (NHEJ)が欠損した疾患として、新たにXRCC4症候群を定義した。同じNHEJ欠損性疾患のLIG4症候群の症例では免疫不全が認められるが、本研究で対象としたXRCC4症候群の患者では認められない。この原因を明らかにするため、変異型XRCC4の機能解析、患者由来細胞でのV(D)J組換えやクラススイッチ反応の調査を行った。さらに、より詳細な病態の解明を目指して疾患モデルマウスの作製を実施した。

研究成果

• [雑誌論文] Cerebellar ataxia-dominant phenotype in patients with ERCC4 mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Doi H、Koyano S、Miyatake S、Nakajima S、Nakazawa Y、Kunii M、Tomita-Katsumoto A、Oda K、Yamaguchi Y、Fukai R、Ikeda S、Kato R、Ogata K、Kubota S、Hayashi N、Takahashi K、Tada M、Tanaka K、Nakashima M、Tsurusaki Y et al.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 4 ページ: 417-423
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0408-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional and clinical relevance of novel mutations in a large cohort of patients with Cockayne syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Calmels N, Botta E, Jia N, Fawcett H, Nardo T, Nakazawa Y, Lanzafame M, Moriwaki S, Sugita K, Kubota M, Obringer C, Spitz MA, Stefanini M, Laugel V, Orioli D, Ogi T, Lehmann A.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 55 号: 5 ページ: 329-343
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-104877
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel function of HATs and HDACs in homologous recombination through acetylation of human RAD52 at double-strand break sites (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Takeshi、Kagawa Wataru、Tajima Katsushi
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 14 号: 3 ページ: 1007277-1007277
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1007277
  • NAID: 120006459820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ALC1/CHD1L, a chromatin-remodeling enzyme, is required for efficient base excision repair. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Cho K, Ooka M, Shimizu N, Watanabe R, Yasui A, Nakazawa Y, Ogi T, Harada H, Agama K, Nakamura J, Asada R, Fujiike H, Sakuma T, Yamamoto T, Murai J, Hiraoka M, Koike K, Pommier Y, Takeda S, Hirota K.
  • 雑誌名: PLos One 巻: 12 号: 11 ページ: e0188320-e0188320
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0188320
  • NAID: 120006800808
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Common TFIIH recruitment mechanism in global genome and transcription-coupled repair subpathways. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuda M, Nakazawa Y, Guo C, Ogi T, Nishimura Y.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 45 号: 22 ページ: 13043-13055
  • DOI: 10.1093/nar/gkx970
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transplantation of bioengineered rat lungs recellularized with endothelial and adipose-derived stromal cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Doi Ryoichiro, Tsuchiya Tomoshi, Mitsutake Norisato, Nishimura Satoshi, Matsuu-Matsuyama Mutsumi, Nakazawa Yuka, Ogi Tomoo, Akita Sadanori, Yukawa Hiroshi, Baba Yoshinobu, Yamasaki Naoya, Matsumoto Keitaro, Miyazaki Takuro, Kamohara Ryotaro, Hatachi Go, Sengyoku Hideyori et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09115-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PCNA ubiquitylation ensures timely completion of unperturbed DNA replication in fission yeast. (2017)
  • 著者名/発表者名: Daigaku Y, Etheridge TJ, Nakazawa Y, Nakayama M, Watson AT, Miyabe I, Ogi T, Osborne MA, Carr AM.
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 13 号: 5 ページ: e1006789-e1006789
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006789
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An XPA gene splicing mutation resulting in trace protein expression in an elderly xeroderma pigmentosum group A patient without neurological abnormalities. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Endo Y, Kusaka A, Nakamaura S, Nakazawa Y, Ogi T, Uryu M, Tsuji M, Furue M, Moriwaki S.
  • 雑誌名: British Journal of Dermatology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 253-257
  • DOI: 10.1111/bjd.15051
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A ten-year follow up of a child with mild case of xeroderma pigmentosum complementation group D diagnosed by whole genome sequencing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masaki T, Mayca Pozo F, Nakazawa Y, Swagemakers SM, Nakano E, Sakai W, Takeuchi S, Kanda F, Ogi T, van der Spek PJ, Sugasawa K, Nishigori C.
  • 雑誌名: Photodermatol Photoimmunol Photomed. 巻: 未定 号: 4 ページ: 174-180
  • DOI: 10.1111/phpp.12240
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous DNA ligase IV mutations in an adolescent with a slowly- progressing radiosensitive-severe combined immunodeficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Higuchi K, Tamaki M, Inoue C, Awazawa R, Mitsuki N, Nakazawa Y, Mishima H, Takahashi K, Kondo O, Imai K, Morio T, Ohara O, Ogi T, Furukawa F, Inoue M, Yoshiura K, Kanazawa N.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 160 ページ: 255-260
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] XRCC4 deficiency in human subjects causes a marked neurological phenotype but no overt immunodeficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Guo C, Nakazawa Y, Woodbine L, Bjorkman A, Shimada M, Fawcett H, Jia N, Ohyama K, Li TS,Nagayama Y, Mitsutake N, Pan-Hammarström Q, Gennery AR, Lehmann AR, Jeggo PA, Ogi T.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 136 (4) 号: 4 ページ: 1007-1017
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.06.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Molecular pathogenesis underlying Cockayne syndrome and UV-sensitive syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jia N, Guo C, Oka Y, Nakazawa Y, Shimada M, Miyazaki H, Ogi T.
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] マルチオミクス解析による希少遺伝性疾患発症責任因子の同定. (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡泰由、中沢由華、荻朋男.
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ゲノム不安定性を示す遺伝性疾患群の疾患責任遺伝子変異の探索. (2017)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華、千住千佳子、岡泰由、嶋田繭子、宮崎仁美、郭朝万、賈楠、荻朋男.
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A Novel Gene Mutation Of Japanese Xeroderma Pigmentosum Complementation Group F Patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Senju C, Nakazawa Y, Ogi T.
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Very mild CS type-IV cases with mutations in the CSB gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jia N, Guo C, Oka Y, Nakazawa Y, Shimada M, Miyazaki H, Ogi T.
  • 学会等名: 第24回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
• [学会発表] Identification of pathogenic mutations in patients with rare diseases using multi-omics analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oka Y, Nakazawa Y, Ogi T.
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2017年大会
• [学会発表] DNA修復機構欠損性疾患の病態解明研究. (2017)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華、賈楠、嶋田繭子、宮崎仁美、千住千佳子、郭朝万、岡泰由、荻朋男.
  • 学会等名: 第２回放射線災害・医科学研究拠点カンファランス
• [学会発表] A Screening of Cockayne syndrome like patients identified a new class of disease associated with mutations in the XRCC4 gene. (2016)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華
  • 学会等名: 10th Quinquennial Conference on Responses to DNA damage: from molecule to disease
  • 発表場所: Egmond aan Zee（オランダ）
  • 年月日: 2016-04-17
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノム不安定性を示す難治性遺伝性疾患群の症例収集とゲノム・分子機能解析による病態解明研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中沢 由華、荻 朋男、唐田 清伸、郭 朝万、岡 泰由、 賈 楠、嶋田 繭子、宮崎 仁美、千住 千佳子
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
• [学会発表] XRCC4 deficiency in human subjects causes a marked neurological phenotype but no overt immunodeficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: 郭 朝万、中沢 由華、嶋田 繭子、賈 楠、唐田 清伸、 岡 泰由、宮崎 仁美、千住 千佳子、荻 朋男
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
• [学会発表] ゲノム不安定性を示す遺伝性疾患の症例収集と病態解析研究. (2015)
  • 著者名/発表者名: 荻 朋男、中沢由華、唐田清伸、郭 朝万、岡 泰由、賈 楠、嶋田繭子、宮﨑仁美、千住千佳子.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
• [学会発表] 各種コケイン症候群の分子診断. (2015)
  • 著者名/発表者名: 賈 楠、中沢由華、荻 朋男、唐田清伸、郭 朝万、岡 泰由、 嶋田繭子、 宮崎仁美、 千住千佳子.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
• [学会発表] ゲノム不安定性を示す難治性遺伝性疾患群の症例収集とゲノム・分子機能解析による病態解明研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中沢 由華、荻 朋男、郭 朝万、唐田 清伸、岡 泰由、賈 楠、嶋田 繭子、宮崎 仁美、千住 千佳子
  • 学会等名: 第23回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
  • 発表場所: 焼津グランドホテル（静岡県焼津市）
• [学会発表] XRCC4 deficiency in human subjects causes a marked neurological phenotype but no overt immunodeficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: 郭 朝万、中沢由華、嶋田繭子、賈 楠、唐田清伸、 岡 泰由、宮崎仁美、千住千佳子、荻 朋男.
  • 学会等名: 第23回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
  • 発表場所: 焼津グランドホテル（静岡県焼津市）
• [備考] 長崎大学原爆後障害医療研究所HP
  • URL: http://www-sdc.med.nagasaki-u.ac.jp/index-sjis.html