自然発症メタボリック症候群モデルを用いたカロテノイドの新たな生体調節機能の解明

• 研究課題/領域番号: 15H05345
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 食生活学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 永島田 まゆみ 金沢大学, 保健学系, 助教 (30645510)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 23,660千円 (直接経費: 18,200千円、間接経費: 5,460千円); 2018年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2016年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2015年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: カロテノイド / メタボリック症候群 / インスリン抵抗性 / NASH / マクロファージ / 慢性炎症

研究成果の概要

抗酸化素材であるカロテノイドの炎症抑制作用に着目し、慢性炎症とインスリン抵抗性を病態基盤とするメタボリック症候群、糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)への有用性と作用メカニズムを検証した。アスタキサンチンは炎症細胞の肝臓への浸潤や小胞体ストレスを減少させNASHを抑制した。リコピンは酸化ストレスの抑制、脂肪組織や肝臓に浸潤するマクロファージの極性を制御しインスリン抵抗性を改善した。更にインスリン感受性の制御に関与するケモカイン受容体CX3CR1をマクロファージ特異的に欠損するマウスは、肥満によるインスリン抵抗性や炎症が増悪した。マクロファージを作用点とする炎症促進モデルとして期待できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

炎症やインスリン抵抗性という生活習慣病の本質的病態に対するカロテノイドの有効性と安全性を科学的に証明する点で社会的ニーズの高い研究である。カロテノイドが豊富に含まれる野菜や果物等の身近な食素材による生活習慣病に対する食事療法の再評価に繋がり、食生活の改善による国民の健康寿命の延伸に貢献する可能性を示すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Pirfenidone prevents and reverses hepatic insulin resistance and steatohepatitis by polarizing M2 macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Guanliang、Ni Yinhua、Nagata Naoto、Xu Liang、Zhuge Fen、Nagashimada Mayumi、Kaneko Shuichi、Ota Tsuguhito
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: - 号: 9 ページ: 1335-1348
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0255-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Vitamin E in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagashimada M, Ota T
  • 雑誌名: IUBMB Life 巻: 71 号: 4 ページ: 516-522
  • DOI: 10.1002/iub.1991
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TAF7 is a heat-inducible unstable protein and is required for sustained expression of heat shock protein genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagashimada Mayumi、Ueda Takumi、Ishita Yuichiro、Sakurai Hiroshi
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 285 号: 17 ページ: 3215-3224
  • DOI: 10.1111/febs.14604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A porcine placental extract prevents steatohepatitis by suppressing activation of macrophages and stellate cells in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: L Xu, N Nagata, M Nagashimada, F Zhuge, Y Ni, G Chen, J Kamei, H Ishikawa, Y Komatsu, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 19 ページ: 15047-15060
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24587
  • NAID: 120006452383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic Transcriptome Profiles of Mice with Diet-Induced Nonalcoholic Steatohepatitis Treated with Astaxanthin and Vitamin E. (2017)
  • 著者名/発表者名: M Kobori, Y Takahashi, M Sakurai, Y Ni, G Chen, M Nagashimada, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 18 号: 3 ページ: 593-593
  • DOI: 10.3390/ijms18030593
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glucoraphanin ameliorates obesity and insulin resistance through adipose tissue browning and reduction of metabolic endotoxemia in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Xu L, Kohno S, Ushida Y, Aoki Y, Umeda R, Fuke N, Zhuge F, Ni Y, Nagashimada M, Takahashi C, Suganuma H, Kaneko S and Ota T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1222-1236
  • DOI: 10.2337/db16-0662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DPP-4 inhibition by linagliptin attenuates obesity-related inflammation and insulin resistance by regulating M1/M2 macrophage polarization. (2016)
  • 著者名/発表者名: F Zhuge, Y Ni, M Nagashimada, N Nagata, L Xu, N Mukaida, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 65 号: 10 ページ: 2966-2679
  • DOI: 10.2337/db16-0317
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Action of Carotenoids on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Macrophage Polarization and Liver Homeostasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ni Y, Zhuge F, Nagashimada M, Ota T.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 8 号: 7 ページ: 1-16
  • DOI: 10.3390/nu8070391
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Centra insulin-action activates Kupffer cells by suppressing hepatic vagal activation through nicotinic alpha 7 acetylcholine receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Tanida M, Nagata N, Inaba Y, Watanabe H, Nagashimada M, Ota T, Asahara S, Kido Y, Matsumoto M, Toshinai K, Nakazato M, Shibamoto T, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 14 号: 10 ページ: 2362-2374
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astaxanthin prevents and reverses diet-induced insulin resistance and steatohepatitis in mice: A comparison with vitamin E (2015)
  • 著者名/発表者名: Ni Y, Nagashimada M, Zhuge F, Zhan L, Nagata N, Tsutsui A, Nakanuma Y, Kaneko S, Ota T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 17192-17192
  • DOI: 10.1038/srep17192
  • NAID: 120005682635
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuronal differentiation in Schwann cell lineage underlies postnatal neurogenesis in the enteric nervous system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uesaka T, Nagashimada M, Enomoto H
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 35(27) 号: 27 ページ: 9879-9888
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1239-15.2015
  • NAID: 120005697253
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Loss of fractalkine-CX3CR1 signaling promotes diet-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance by controlling the M1/M2 status of macrophage. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagashimada M, Ni Y, Ota T.
  • 学会等名: 54th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] Loss Of Fractalkine-cx3cr1 Signaling Exacerbates Obesity-induced Adipose Tissue Inflammation And Insulin Resistance Through M1 Dominant Shift In Macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagashimada M, Ni Y, Ota T.
  • 学会等名: American Diabetes Association's 78th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Fractalkine-CX3CR1 シグナルの欠損は脂肪組織のマクロファージをM1優位にシフトさせ、インスリン抵抗性を増悪させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 永島田まゆみ, 倪銀華, 澤本一樹,太田嗣人
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Loss of fractalkine-CX3CR1 signalling exacerbates obesity-induced inflammation and insulin resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagashimada M, Ni Y, Sawamoto K, Ota T.
  • 学会等名: 53th European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Fractalkine-CX3CR1 signaling deficiency exacerbates obesity-induced inflammation and insulin resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagashimada M, Ni Y, Sawamoto K, Ota T.
  • 学会等名: American Diabetes Association’s 77th Scientific Sessions (ADA)
  • 国際学会
• [学会発表] Fractalkine-CX3CR1シグナルの欠損は、肥満によるインスリン抵抗性を増悪させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 永島田まゆみ、倪 銀華、澤本 一樹、太田 嗣人
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満病態のマクロファージにおけるDPP-4の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永島田まゆみ、Fen Zhuge、Yinhua Ni、太田嗣人
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウンビル (東京都江東区）
  • 年月日: 2016-10-08
• [学会発表] Loss of MIP-1alpha attenuates adipose tissue macrophage recruitment and insulin resistance induced by high-fat feeding or leptin deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagashimada M, Ni Y, Xu L,Nagata N, Kaneko S, Ota T
  • 学会等名: Keystone symposia Diabetes: New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies (T2)
  • 発表場所: ウェスティン都ホテル京都、京都
  • 年月日: 2015-10-27
  • 国際学会
• [学会発表] β-Cryptoxanthin Improves Hepatic Insulin Resistance And Inflammation Through M2 Dominant Shift Of Macrophages In Diet-induced Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagashimada M, Ni Y, Zhuge F, Nagata N, Kaneko S, Ota T
  • 学会等名: 第8回 アジア‐オセアニア肥満学会（AOCO2015）
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 2015-10-03
  • 国際学会
• [学会発表] MIP-1α ablation prevents insulin resistance induced by high-fat feeding or leptin deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagashimada M, Kaneko S, Ota T
  • 学会等名: 51thEuropean Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting
  • 発表場所: stockholmsmassan、ストックホルム
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会