肺癌に関わる非コードゲノム制御領域のゲノム・エピゲノム統合解析

• 研究課題/領域番号: 15H05576
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 村谷 匡史 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50730199)
• 研究協力者: 野口 雅之
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 23,270千円 (直接経費: 17,900千円、間接経費: 5,370千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2017年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2016年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円); 2015年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: がんゲノム / エピゲノム / ヒストン修飾 / 非コード制御領域 / 臨床組織検体 / 肺癌 / ゲノミクス / 癌 / エンハンサー / プロモーター / 微量検体 / エピゲノム解析 / 体細胞変異 / ゲノム / 病理学 / 発現制御 / ゲノム制御

研究成果の概要

癌のゲノム解析において、タンパク質コード領域のシークエンシングを行うExome解析は世界的に大規模解析が行われ新規がん関連遺伝子の発見が相次いだが、非コード制御領域の変異解析は進んでいなかった。本研究では、プロモーターやエンハンサーなどのゲノム制御領域が特異的なヒストン修飾を受けていることを利用し、クロマチン免疫沈降（ChIP）シークエンシングを行うことで、制御領域のゲノム変異解析を行った。少数症例の解析で見つかった変異をより多くの検体のアンプリコン・シークエンシングで確認し、非コード制御領域の体細胞変異およびSNPを多数同定するとともに、複数症例で体細胞変異を持つ制御領域を見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

既知の癌関連遺伝子の近傍のゲノム制御領域に多数の体細胞変異が見つかったことは、癌のゲノム変異解析において未知の領域があることを示しており、それらの機能的意義の確立や多数症例での研究など、今後の研究の基礎となる結果が得られた。全ゲノム解析の情報に加え、癌特異的に変化する制御領域の位置情報とアレル特異的制御の情報を加えることで、多数の変異から機能的に重要なものを効果的にフィルタリングできることは今後の癌研究にも有用である。制御領域の変異をどのように臨床応用するかは今後の課題ではあるが、SNPによる疾患感受性の予測やクリプティック・プロモーターからの転写産物に対する創薬などが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic evidence implies that primary and relapsed tumors arise from common precursor cells in primary central nervous system lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Keiichiro、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Kusakabe Manabu、Nanmoku Toru、Suehara Yasuhito、Matsuoka Ryota、Noguchi Masayuki、Yokoyama Yasuhisa、Kato Takayasu、Kurita Naoki、Nishikii Hidekazu、Obara Naoshi、Takano Shingo、Ishikawa Eiichi、Matsumura Akira、Muratani Masafumi、Hasegawa Yuichi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 1 ページ: 401-407
  • DOI: 10.1111/cas.13848
  • NAID: 120007128280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The transcription factor MAFK induces EMT and malignant progression of triple-negative breast cancer cells through its target GPNMB (2017)
  • 著者名/発表者名: Yukari Okita, Minori Kimura, Rudy Xie, Chen Chen, Larina Tzu-Wei Shen, Yurika Kojima, Hiroyuki Suzuki, Masafumi Muratani, Masao Saitoh, Kentaro Semba, Carl-Henrik Heldin, Mitsuyasu Kato
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 10 号: 474 ページ: 11-11
  • DOI: 10.1126/scisignal.aak9397
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of RHOA-VAV1 signaling in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa M., Sakata-Yanagimoto M., Nishizawa S., Komori D., Gershon P., Kiryu M., Tanzima S., Fukumoto K., Enami T., Muratani M., Yoshida K., Ogawa S., Matsue K., Nakamura N., Takeuchi K., Izutsu K., Fujimoto K., Teshima T., Miyoshi H., Gaulard P., Ohshima K., Chiba S.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 号: 3 ページ: 694-702
  • DOI: 10.1038/leu.2017.273
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive benchmarking reveals H2BK20 acetylation as a distinctive signature of cell-state-specific enhancers and promoters. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kumar V, Rayan NA, Muratani M, Lim S, Elanggovan B, Lixia X, Lu T, Makhija H, Poschmann J, Lufkin T, Ng HH, Prabhakar S.
  • 雑誌名: Genome Research 巻: 26 号: 5 ページ: 612-623
  • DOI: 10.1101/gr.201038.115
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Integrative genome and epigenome analysis of gene regulatory regions in human lung cancer cells isolated by laser-micro-dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Muratani, Shingo Sakashita, Naomi Kaneko, Masayuki Noguchi
  • 学会等名: Human Genome Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] より柔軟に、より低コストでー筑波大学のNGS解析プラットフォーム (2017)
  • 著者名/発表者名: 村谷匡史
  • 学会等名: 冬の若手ワークショップ
  • 発表場所: 一宮シーサイドオーツカ・千葉県・一宮町
  • 年月日: 2017-01-30
• [備考] LMDを用いたゲノム・エピゲノム統合解析
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/tmrc/foundation_core/gb/genome-biology.html
• [備考] トランスボーダー医学研究センター ゲノム生物学分野
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/tmrc/foundation_core/gb/genome-biology.html