時計タンパク質制御分子の創製と機能解析から概日時計機構に迫る

• 研究課題/領域番号: 15H05590
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 廣田 毅 名古屋大学, トランスフォーマティブ生命分子研究所, 特任准教授 (50372412)
• 研究協力者: 伊丹 健一郎 名古屋大学, トランスフォーマティブ生命分子研究所, 教授 ; Jeffery Bode 名古屋大学, トランスフォーマティブ生命分子研究所, 教授 ; 佐藤 綾人 名古屋大学, トランスフォーマティブ生命分子研究所, 特任准教授 ; 桑田 啓子 名古屋大学, トランスフォーマティブ生命分子研究所, 特任助教
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 23,530千円 (直接経費: 18,100千円、間接経費: 5,430千円); 2017年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2016年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2015年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円)
• キーワード: 概日時計 / 時計タンパク質 / PER / CRY / タンパク質分解 / タンパク質相互作用 / 低分子化合物 / ケミカルバイオロジー / 遺伝子 / 蛋白質 / 細胞・組織 / 発現制御 / 薬理学

研究成果の概要

概日時計は分子から個体の各階層を時間・空間的に統合して生理現象の日内リズムを生み出す。本研究では概日時計の周期制御に中心的な役割を果たすPERとCRYの安定性および複合体形成に焦点を当て、これらのプロセスを狙った機能調節化合物を探索し、CRY1に選択的に作用する全く新しい化合物を発見した。並行してSUMO化修飾に注目した解析を行い、CRYのSUMO化を見出した。独自のツールを用いて概日時計の発振機構の解明と自在な機能操作を可能にしていく。

研究成果

• [雑誌論文] Conformational dynamics of human protein kinase CK2α and its effect on function and inhibition (2018)
  • 著者名/発表者名: Ashutosh Srivastava, Tsuyoshi Hirota, Stephan Irle and Florence Tama
  • 雑誌名: Proteins Structure Function and Genetics 巻: 86 号: 3 ページ: 344-353
  • DOI: 10.1002/prot.25444
  • NAID: 120006477488
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Global rise of potential health hazards caused by blue light-induced circadian disruption in modern aging societies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatori,M., Gronfier, C., Van Gelder, R.N., Bernstein, P.S., Carreras, J., Panda, S., Marks, F., Sliney, D., Hunt, C.E., Hirota, T., Furukawa, T. and Tsubota, K.
  • 雑誌名: NPJ Aging Mech. Dis. 巻: 3 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1038/s41514-017-0010-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circadian amplitude regulation via FBXW7-targeted REV-ERBa degradation (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhao, X., Hirota, T., Han, X., Cho, H., Chong, L., Lamia, K., Liu, S., Atkins, A.R., Banayo, E., Liddle, C., Yu, R.T., Yates III, J.R., Kay, S.A., Downes, M., and Evans, R.M.
  • 雑誌名: Cell 巻: 165 号: 7 ページ: 1644-1657
  • DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.012
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Heat shock factors modulate circadian rhythms (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirota, T., Fukada, Y.
  • 雑誌名: Heat Shock Factor (Nakai, A. ed.) 巻: 1 ページ: 197-209
  • DOI: 10.1007/978-4-431-55852-1_10
  • ISBN: 9784431558507, 9784431558521
• [雑誌論文] C-H Activation Generates Period-Shortening Moleculaes That Target Cryptochrome in the Mammalian Circadian Clock. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oshima T, Yamanaka I, Kumar A, Yamaguchi J, Nishiwaki-Okawa T, Muto K, Kawamura R, Hirota T, Yagita K, Irie S, Kay SA, Yoshimura T, Itami K.
  • 雑誌名: Angew Chem Int Ed 巻: 54 号: 24 ページ: 7193-7197
  • DOI: 10.1002/anie.201502942
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of small molecule Cryptochrome stabilizer derivatives as modulators of the circadian clock. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lee, J.W.*, Hirota, T.*,# (*, equal contribution; #, correspondence), Kumar, A.*,#, Kim, N.J., Irle, S., and Kay, S.A.#
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 10 号: 9 ページ: 1489-1497
  • DOI: 10.1002/cmdc.201500260
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Identification of CRY1/CRY2 selective compounds (2018)
  • 著者名/発表者名: Aikawa, Y. Kay, S.A., Hirota, T.
  • 学会等名: 12th Annual Salk Institute, Fondation IPSEN, and Science Symposium on Biological Complexity
  • 国際学会
• [学会発表] Chemical and structural biology approaches to understand molecular mechanism underlying 24-hour period of mammalian circadian clock (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirota, T.
  • 学会等名: 第55回日本生物物理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] ケミカルバイオロジーによる24時間の創出原理の分子研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣田 毅
  • 学会等名: 第24回日本時間生物学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Dissecting design principal of biological clock by using chemical tools (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirota, T.
  • 学会等名: MANA International Symposium 2017
  • 発表場所: Tsukuba
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical regulation of the molecular clock (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirota, T.
  • 学会等名: The 29th Conference of the International Society for Chronobiology
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 化学と生物学の融合による時間生物学研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣田 毅
  • 学会等名: 第23回日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] 概日時計タンパク質CRYのFAD結合ポケットに作用する低分子化合物の発見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田 毅
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類の概日時計分子のケミカルバイオロジーと構造生物学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田 毅
  • 学会等名: 蛋白研セミナー「第６回 神経科学と構造生物学の融合研究会」
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2015-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] Chrono-nutrition研究における細胞ベースのハイスループットアッセイ (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田 毅
  • 学会等名: 第22回日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-22
  • 招待講演
• [備考] 名古屋大学トランスフォーマティブ生命分子研究所Kay-廣田グループ
  • URL: http://www.itbm.nagoya-u.ac.jp/ja/kay-hirota_group/
• [備考] 名古屋大学トランスフォーマティブ生命分子研究所 Kay-廣田グループ
  • URL: http://www.itbm.nagoya-u.ac.jp/ja/kay-hirota_group/