CXXCタンパク質によるエピジェネティック修飾の階層性の解明

• 研究課題/領域番号: 15H05602
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 遺伝・染色体動態
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 伊藤 伸介 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (50612115)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 22,230千円 (直接経費: 17,100千円、間接経費: 5,130千円); 2018年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2016年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2015年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: エピジェネティクス / CpGアイランド / 遺伝子発現抑制 / ポリコーム / ユビキチン / 転写抑制 / 転写制御 / ゲノム / 発現制御 / CGI / CXXC

研究成果の概要

CpGアイランドはエピジェネティック修飾のプラットフォームとして寄与し、転写制御の中心であるが、そのエピジェネティック修飾を忠実に導入するメカニズムは不明な点が多い。本研究課題においてはCpGアイランドを認識して結合するCXXCファミリータンパク質であるCXXC1とKDM2Bに着目して、エピジェネティック制御が如何に誘導されるか検証する研究をおこなった。その結果、CXXC1とKDM2Bは特異的なタンパク質複合体をCpGアイランドにリクルートし、特徴的なエピジェネティック修飾を導入すること、また、タンパク質複合体を自己制御することによって、修飾導入の特異性を呈することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

エピジェネティック修飾は、個体発生 ・分化の過程において時空間的に厳格な遺伝子発現制御を行う上で重要な役割を果たしている。このエピジェネティック修飾は、その重要さ故に、エピジェネティック修飾の破綻は、様々な疾患の発症に繋がるため、エピジェネティック修飾が如何に導入されるかを詳細に理解することは極めて重要である。とりわけ、CpGアイランドのエピジェネティック修飾の異常が様々な疾患やがんにて報告されている。したがって、本研究成果は、エピジェネティック修飾の忠実に導入するメカニズムの一端を明らかにするものであり、その異常が疾患発症の原因になる可能性をもつとかんがえる。

研究成果

• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
• [雑誌論文] Synergy between Variant PRC1 Complexes Defines Polycomb-Mediated Gene Repression (2019)
  • 著者名/発表者名: Fursova NA, Blackledge NP, Nakayama M, Ito S, Koseki Y, Farcas AM, King HW, Koseki H, Klose RJ.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1020-1036
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2019.03.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Family of Vertebrate-Specific Polycombs Encoded by the LCOR/LCORL Genes Balance PRC2 Subtype Activities. (2018)
  • 著者名/発表者名: Conway E, Jerman E, Healy E, Ito S, Holoch D, Oliviero G, Deevy O, Glancy E, Fitzpatrick DJ, Mucha M, Watson A, Rice AM, Chammas P, Huang C, Pratt-Kelly I, Koseki Y, Nakayama M, Ishikura T, Streubel G, Wynne K, Hokamp K, McLysaght A, Ciferri C, Di Croce L, Cagney G, Margueron R, Koseki H, Bracken AP.
  • 雑誌名: Mol Cell. 巻: 70 号: 3 ページ: 408-421
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2018.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The SET1 Complex Selects Actively Transcribed Target Genes via Multivalent Interaction with CpG Island Chromatin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Brown DA, Di Cerbo V, Feldmann A, Ahn J, Ito S, Blackledge NP, Nakayama M, McClellan M, Dimitrova E, Turberfield AH, Long HK, King HW, Kriaucionis S, Schermelleh L, Kutateladze T, Koseki H, Klose RJ.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 20 号: 10 ページ: 2313-2327
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.030
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PCGF6-PRC1 suppresses premature differentiation of mouse embryonic stem cells by regulating germ cell-related genes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endoh M, Endo TA, Shinga J, Hayashi K, Farcas A, Ma KW, Ito S, Sharif J, Endoh T, Onaga N, Nakayama M, Ishikura T, Masui O, Kessler BM, Suda T, Ohara O, Okuda A, Klose RJ, Koseki H.
  • 雑誌名: Elife 巻: 6 ページ: 27970-27970
  • DOI: 10.7554/elife.21064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polycomb in transcriptional phase transition of developmental genes (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo, T., Koseki, H. and Ito, S.
  • 雑誌名: Trends Biochem. Sci. 巻: 41 号: 1 ページ: 9-19
  • DOI: 10.1016/j.tibs.2015.11.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epigenetic modifications in DNA could mimic oxidative DNA damage: A double-edged sword. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kuraoka I
  • 雑誌名: DNA Repair 巻: 32 ページ: 52-57
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.013
  • 査読あり
• [学会発表] ポリコーム複合体PRC1.1によるCpGアイランドのエピゲノム制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤伸介
  • 学会等名: 第2回ユビキチン研究会
• [学会発表] ポリコーム複合体PRC1.1によるCpGアイランドのエピゲノム制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤伸介
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会ワークショップ
• [学会発表] Role of CXXC1 in transcriptional regulation and cell-fate decision (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Ito, Marika Shibata, Hiroki Sugishita, Takashi Kondo, and Haruhiko Koseki
  • 学会等名: EMBL Conference: Transcription and Chromatin
  • 発表場所: EMBLハイデルベルグ、ドイツ
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] Role of CXXC1 in transcriptional regulation and cell-fate decision (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Ito, Marika Shibata, Takashi Kondo and Haruhiko Koseki
  • 学会等名: Kick-off symposium in Nagoya City University 2016
  • 発表場所: Nagoya City University Hospital
  • 年月日: 2016-02-29
  • 国際学会
• [図書] 細胞工学、ポリコーム複合体によるエピゲノム制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤伸介, 古関明彦
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 秀潤社