靭帯骨化発生・進展の分子基盤の解明と治療法の研究開発

• 研究課題/領域番号: 15H05681
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 猪瀬 弘之 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (30615711)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 23,920千円 (直接経費: 18,400千円、間接経費: 5,520千円); 2018年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2016年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: 骨代謝 / 軟骨代謝 / 靭帯骨化 / 骨・軟骨代謝 / ゲノム / 靱帯骨化 / 細胞周期 / 発生・分化 / 異所性骨化

研究成果の概要

我々は靭帯骨化症組織検体の網羅的な遺伝子発現解析により細胞周期遺伝子であるcyclin dependent kinase 1（以下Cdk1）が靭帯骨化の過程において発現が増加していることを見出した。これまで、Cdkの骨・軟骨代謝における役割は殆ど不明であった。そこで、Cdk1の骨・軟骨代謝における役割について分子生物学的アプローチを用いて解析した。軟骨代謝においては、Cdk1が骨格形成において必須であり、、Cdk1が増殖と分化の分子スイッチであることを明らかにした。骨代謝においては、Cdk1を骨芽細胞において欠損すると骨芽細胞の増殖障害による骨量減少の表現型を示すことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

靭帯骨化症については、現段階で薬物的治療が困難であり、　巧緻機能障害や歩行障害が出現した場合には手術治療を行うしかない。しかしながら、手術には一定のリスクが存在する。そこで、我々は網羅的な遺伝子発現の解析において靭帯骨化の発生・進展に関与すると推測されるCdk1に注目した。そして、Cdk1による骨・軟骨代謝の調節機構を本研究により明らかにした。また、薬理学的なCdk1の抑制により靭帯細胞の増殖を抑制することが出来ることを見出した。従って、本研究の結果は靭帯骨化症に対する薬理学的な治療の基盤となりうると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of Rigid and Soft-Brace Treatments for Acute Osteoporotic Vertebral Compression Fracture: A Prospective, Randomized, Multicenter Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Tsuyoshi, Inose Hiroyuki, Shoichi Ichimura, Yasuaki Tokuhashi, Hiroaki Nakamura, Masatoshi Hoshino, Daisuke Togawa, Toru Hirano, Hirotaka Haro, Tetsuro Ohba, Takashi Tsuji, Kimiaki Sato, Yutaka Sasao, Masahiko Takahata, Koji Otani, Suketaka Momoshima , Ukihide Tateishi, Makoto Tomita, Ryuichi Takemasa, et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 8 号: 2 ページ: 198-198
  • DOI: 10.3390/jcm8020198
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of cyclin-dependent kinase 1 impairs bone formation, but does not affect the bone-anabolic effects of parathyroid hormone. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Mulati M, Saito M, Numata H, Kobayashi Y, Ochi H, Sato S, Kaldis P, Okawa A, Inose H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 293 号: 50 ページ: 19387-19399
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.004834
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The impact of sarcopenia on the results of lumbar spinal surgery (2018)
  • 著者名/発表者名: Inose H, Yamada T,
  • 雑誌名: osteoporosis and sarcopenia 巻: 4 号: 1 ページ: 33-36
  • DOI: 10.1016/j.afos.2018.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of Decompression, Decompression Plus Fusion, and Decompression Plus Stabilization for Degenerative Spondylolisthesis: A Prospective, Randomized Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inose H, Kato T, Yuasa M, Yamada T, Maehara H, Hirai T, Yoshii T, Kawabata S, Okawa A.
  • 雑誌名: Clin Spine Surg. 巻: 31 号: 7 ページ: 347-352
  • DOI: 10.1097/bsd.0000000000000659
  • NAID: 40022239693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脊柱靱帯骨化症研究の進歩】基礎研究 靱帯骨化発生・進展に注目した骨・軟骨代謝調節機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 猪瀬 弘之, 斎藤 正徳, ミラディリ・ムラテ , 高橋 晃, 大川 淳.
  • 雑誌名: 整形外科 巻: 69 ページ: 525-531
• [雑誌論文] Bone Turnover Markers as a New Predicting Factor for Nonunion After Spinal Fusion Surgery (2018)
  • 著者名/発表者名: Inose H, Yamada T, Mulati M, Hirai T, Ushio S, Yoshii T, Kato T, Kawabata S, Okawa A.
  • 雑誌名: SPINE 巻: 1 号: 1 ページ: 29-34
  • DOI: 10.1097/brs.0000000000001995
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of decompression, decompression plus fusion, and decompression plus stabilization for degenerative spondylolisthesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Inose H, Kato T, Yuasa M, Yamada T, Maehara H, Hirai T, Yoshii T, Kawabata S, Okawa A
  • 雑誌名: Clinical spine surgery 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A foreign body granuloma after the usage of polyglycolic acid mesh and fibrin glue for dural repair. A case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawabata A, Inose H (corresponding author), Ukegawa D, Kawabata S, Yamada T, Okawa A.
  • 雑誌名: J Orthop Sci 巻: 2 号: 2 ページ: 371-374
  • DOI: 10.1016/j.jos.2015.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone Turnover Markers as a New Predicting Factor for Non-union AfterSpinal Fusion Surgery. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inose H (corresponding author), Yamada T, Mulati M, Hirai T, Ushio S, Yoshii T, Kato T, Kawabata S, Okawa A.
  • 雑誌名: Spine (Phila Pa 1976) 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Indispensable Role of Cyclin-Dependent Kinase 1 in Skeletal Development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Mulati M, Talib SZ, Kaldis P, Takeda S, Okawa A, Inose H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 20622-20622
  • DOI: 10.1038/srep20622
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 骨芽細胞増殖は骨形成に必須であるが、PTHによる骨同化作用には必須でない. (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋 晃, 猪瀬 弘之, 大川 淳
  • 学会等名: 第33回 日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 骨芽細胞増殖に注目した骨代謝調節機構の解明. (2018)
  • 著者名/発表者名: 猪瀬 弘之, 高橋 晃, 大川 淳.
  • 学会等名: 第91回 日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] 長鎖ノンコーディングRNAによる骨芽細胞分化の調整機構. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mulati Mieradili, 髙橋 晃, 猪瀬 弘之, 大川 淳
  • 学会等名: 第38回 日本骨形態計測学
• [学会発表] 骨芽細胞増殖はPTH投与による骨同化作用において必須ではない. (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙橋 晃, Mulati Mieradili, 猪瀬 弘之, 大川 淳.
  • 学会等名: 第38回 日本骨形態計測学会
• [学会発表] 骨芽細胞増殖は骨形成には必須であるが、PTH投与による骨同化作用においては必須でない. (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋 晃, 猪瀬 弘之, 大川 淳.
  • 学会等名: 第36回 日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] Bone turnover markers as a predicting factor for nonunion after spinal surgery (2017)
  • 著者名/発表者名: Inose H, Okawa A
  • 学会等名: The 90th annual meeting of the Japanese Orthopaedic Association.
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-05-18
  • 国際学会
• [学会発表] The impact of Sarcopenia on the results of spinal surgery. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inose H, Okawa A
  • 学会等名: World congress on osteporosis, osteoarthritis and musculosketelar diseases
  • 発表場所: Florence（Itaｌｙ)
  • 年月日: 2017-03-23
  • 国際学会
• [学会発表] Cdk1 is essential for bone formation and fracture repair (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Inose H
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] CDK1は骨芽細胞の増殖、骨量維持及び骨折治癒に必須である (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋晃、猪瀬弘之、大川淳
  • 学会等名: 第37回日本骨形態計測学会
• [学会発表] 細胞周期制御因子Cdk1は骨量維持及び骨癒合に必須である (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋晃、猪瀬弘之、大川淳
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会
• [学会発表] 細胞周期制御因子Cdk1は骨量維持及び骨癒合に必須である (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋晃、猪瀬弘之、大川淳
  • 学会等名: 第32回日本整形外科基礎学術集会
• [学会発表] Investigation of predicting factors for nonunion after spinal fusion (2016)
  • 著者名/発表者名: Inose H, Okawa A
  • 学会等名: The 89th annual meeting of the Japanese Orthopaedic Association.
  • 発表場所: 横浜パシフィコ（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-05-12
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞周期制御因子による軟骨細胞増殖・分化の調節機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 猪瀬 弘之
  • 学会等名: 第89回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ（神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] The cell cycle regulation of chondrocyte development (2015)
  • 著者名/発表者名: H Inose, M Saito, P kaldis, A Okawa
  • 学会等名: ASBMR 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: 米国ワシントン州シアトル
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞周期制御因子による軟骨代謝の調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 猪瀬弘之、齊藤正徳、大川淳
  • 学会等名: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-05-21