補体ファミリー分子によるシナプス形成・維持・除去と可塑性制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15H05772
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経生理学・神経科学一般
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 柚崎 通介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40365226)
• 研究分担者: 武内 恒成 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90206946)
• 研究期間 (年度): 2015-05-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 176,540千円 (直接経費: 135,800千円、間接経費: 40,740千円); 2019年度: 34,190千円 (直接経費: 26,300千円、間接経費: 7,890千円); 2018年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円); 2017年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円); 2016年度: 35,100千円 (直接経費: 27,000千円、間接経費: 8,100千円); 2015年度: 39,910千円 (直接経費: 30,700千円、間接経費: 9,210千円)
• キーワード: ニューロン / シナプス / 神経回路 / グルタミン酸受容体 / 補体

研究成果の概要

脳の作動原理および精神・神経疾患の病態を理解するためには、神経回路の基盤をなすシナプスがどのように形成され、生涯にわたって改変されていくのかを解明することが必須である。本研究では、私たちが発見した新しいシナプス形成分子である補体ファミリー分子Cbln1およびC1qL1-3に焦点をあて、小脳・海馬の代表的な神経回路においてどのように分泌され、どのように機能するのかを明らかにすることに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

精神・神経疾患において、脳領域間をつなぐシナプス結合に異常があることが近年明らかになってきた。本研究では、私たちが発見した補体ファミリー分子に焦点をあてて、この問いに挑んだ。近年、てんかんに伴って補体ファミリー分子Cbln1の発現が低下することによって自閉症を示すことが報告された。また、補体ファミリー分子の結晶構造に基づいて新たに開発した人工シナプスコネクターを投与すると、小脳失調やアルツハイマー病モデルマウスの症状を大幅に寛解させることもわかってきた。このように、シナプス形成分子の基礎的知見は発達障害や精神・神経疾患の病態や新しい治療法の開発に繋がることが期待される。

評価記号

検証結果 (区分)

A

研究成果

• [国際共同研究] MRC-LMB（分子生物学研究所）(英国)
• [国際共同研究] DZNE (ドイツ神経変性疾患センター）(ドイツ)
• [雑誌論文] Activity-dependent secretion of synaptic organizer Cbln1 from lysosomes in granule cell axons (2019)
  • 著者名/発表者名: Ibata K, Kono M, Narumi S, Motohashi J, Kakegawa W, Kohda K, Yuzaki M.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 102 号: 6 ページ: 1184-1198
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2019.03.044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PIP3-Phldb2 is crucial for LTP regulating synaptic NMDA and AMPA receptor density and PSD95 turnover (2019)
  • 著者名/発表者名: Xie Min-Jue、Ishikawa Yasuyuki、Yagi Hideshi、Iguchi Tokuichi、Oka Yuichiro、Kuroda Kazuki、Iwata Keiko、Kiyonari Hiroshi、Matsuda Shinji、Matsuzaki Hideo、Yuzaki Michisuke、Fukazawa Yugo、Sato Makoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 4305-4305
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40838-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activity-dependent secretion of synaptic organizer Cbln1 from lysosomes in granule cell axons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ibata K, Kono M, Narumi S, Motohashi J, Kohda K, Yuzaki M.
  • 雑誌名: Neuron 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of cerebellar ataxic gait by injecting Cbln1 into the cerebellum of cbln1-null mice (2018)
  • 著者名/発表者名: E. Takeuchi，A. Ito-Ishida，M. Yuzaki，D. Yanagihara
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 6184-6184
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24490-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optogenetic Control of Synaptic AMPA Receptor Endocytosis Reveals Roles of LTD in Motor Learning (2018)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa Wataru、Katoh Akira、Narumi Sakae、Miura Eriko、Motohashi Junko、Takahashi Akiyo、Kohda Kazuhisa、Fukazawa Yugo、Yuzaki Michisuke、Matsuda Shinji
  • 雑誌名: Neuron 巻: 99 号: 5 ページ: 985-998
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018.07.034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cellular and Subcellular Localization of Endogenous Neuroligin-1 in the Cerebellum. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozawa K, Hayashi A, Motohashi J, Takeo YH, Matsuda K, Yuzaki M.
  • 雑誌名: Cerebellum 巻: 17 号: 6 ページ: 709-721
  • DOI: 10.1007/s12311-018-0966-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interneuronal NMDA receptors regulate long-term depression and motor learning in the cerebellum (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono Maya、Kakegawa Wataru、Yoshida Kazunari、Yuzaki Michisuke
  • 雑誌名: The Journal of Physiology 巻: 597 号: 3 ページ: 903-920
  • DOI: 10.1113/jp276794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two classes of secreted synaptic organizers in the central nervous system (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuzaki M
  • 雑誌名: Annu Rev Physiol 巻: 80 号: 1 ページ: 243-262
  • DOI: 10.1146/annurev-physiol-021317-121322
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutamate transporter GLAST controls synaptic wrapping by Bergmann glia and ensures proper wiring of Purkinje cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Yamasaki M, Hashimoto K, Kohda K, Yuzaki M, Shimamoto K, Tanaka K, Kano M, Watanabe M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 114 号: 28 ページ: 7438
  • DOI: 10.1073/pnas.1617330114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemical labelling for visualizing native AMPA receptors in live neurons. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakayama, S., Kiyonaka, S., Arai, I., Kakegawa, W., Matsuda, S., Ibata, K., Nemoto, Y.L., Kusumi, A., Yuzaki, M., Hamachi, I.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 14850-14850
  • DOI: 10.1038/ncomms14850
  • NAID: 120006600363
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional interactions between transient receptor potential M8 and transient receptor potential V1 in the trigeminal system: Relevance to migraine pathophysiology (2017)
  • 著者名/発表者名: Kayama Y, Shibata M, Takizawa T, Ibata K, Shimizu T, Ebine T, Toriumi H, Yuzaki M, Suzuki N.
  • 雑誌名: Cephalalgia 巻: 38(5) 号: 5 ページ: 833-845
  • DOI: 10.1177/0333102417712719
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neural differentiation of human embryonic stem cells induced by the transgene-mediated overexpression of single transcription factors (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Misako、Nakatake Yuhki、Arai Itaru、Ibata Keiji、Kohda Kazuhisa、Goparaju Sravan K.、Murakami Miyako、Sakota Miki、Chikazawa-Nohtomi Nana、Ko Shigeru B.H.、Kanai Takanori、Yuzaki Michisuke、Ko Minoru S.H.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 490 号: 2 ページ: 296-301
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.06.039
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dendritic Homeostasis Disruption in a Novel Frontotemporal Dementia Mouse Model Expressing Cytoplasmic Fused in Sarcoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiihashi Gen、Ito Daisuke、Arai Itaru、Kobayashi Yuki、Hayashi Kanehiro、Otsuka Shintaro、Nakajima Kazunori、Yuzaki Michisuke、Itohara Shigeyoshi、Suzuki Norihiro
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 24 ページ: 102-115
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.09.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The C1q complement family of synaptic organizers: not just complementary (2017)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 雑誌名: Current Opinion in Neurobioilogy 巻: 45 ページ: 9-15
  • DOI: 10.1016/j.conb.2017.02.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A GluD Coming-Of-Age Story (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuzaki M, Aricescu AR
  • 雑誌名: Trends in Neuroscience 巻: 40 号: 3 ページ: 138-150
  • DOI: 10.1016/j.tins.2016.12.004
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transsynaptic Modulation of Kainate Receptor Functions by C1q-like Proteins (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Budisantoso T, Mitakidis N, Sugaya Y, Miura E, Kakegawa W, Yamasaki M, Konno K, Uchigashima M, Abe M, Watanabe I, Kano M, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 90 号: 4 ページ: 752
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2016.04.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Allosteric activation of membrane-bound glutamate receptors using coordination chemistry within living cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Kiyonaka, Ryou Kubota, Yukiko Michibata, Masayoshi Sakakura, Hideo Takahashi, Tomohiro Numata, Ryuji Inoue, Michisuke Yuzaki, Itaru Hamachi
  • 雑誌名: Nat. Chem. 巻: 8 号: 10 ページ: 958-967
  • DOI: 10.1038/nchem.2554
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structural basis for integration of GluD receptors within synaptic organizer complexes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Elegheert, J., Kakegawa, W., Clay, E. J., Shanks, N., Behiels, E., Matsuda, K., Kohda, K., Miura, E., Rossmann, M., Mitakidis, N., Motohashi, J., Chang, T. V., Siebold, C., Greger, H. I., Nakagawa, T., K., Yuzaki, M., Aricescu, R.A.
  • 雑誌名: Science 巻: 353 号: 6296 ページ: 295-299
  • DOI: 10.1126/science.aae0104
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of Cbln1 in Non-Motor Functions of Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Otsuka S, Konno K, Abe M, Motohashi J, Kohda K, Sakimura K, Watanabe M, Yuzaki M
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 36 号: 46 ページ: 11801-11816
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0322-16.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Computational Model of the GluA2-Y876/GluA2-S880 Master Switch for Cerebellar Long-Term Depression (2016)
  • 著者名/発表者名: Gallimore AR, Aricescu AR, Yuzaki M, Calinescu R.A
  • 雑誌名: PLOS Computational Biology 巻: 1004664
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel non-canonical Notch signaling regulates expression of synaptic vesicle proteins in excitatory neurons (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Nishimune H, Hozumi K, Saga Y, Harada A, Yuzaki M, Iwatsubo T, Kopan R, Tomita T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 23969-23969
  • DOI: 10.1038/srep23969
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Controlling the Regional Identity of hPSC-Derived Neurons to Uncover Neuronal Subtype Specificity of Neurological Disease Phenotypes (2015)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi K, Sone T, Ibata K, Fujimori K, Yuzaki M, Akamatsu W, Okano H.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: Volume 5, Issue 6, ページ: 1010-1022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anterograde C1ql1 signaling is required in order to determine and maintain a single-winner climbing fiber in the mouse cerebellum. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa W, Mitakidis N, Miura E, Abe M, Matsuda K, Takeo YH, Kohda K, Motohashi J, Takahashi A, Nagao S, Muramatsu SI, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M.
  • 雑誌名: Neuron 巻: Volume 85, Issue 2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Casting new light on synaptic plasticity using optogenetic tools (2019)
  • 著者名/発表者名: 柚崎通介
  • 学会等名: US-Japan Brain Research Cooperation Program
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] New tools to modify functional & structural synaptic connectivity (2019)
  • 著者名/発表者名: 柚崎通介
  • 学会等名: UK-DRI Synapse Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of iGluRs by Extracellular Scaffolding Proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: 柚崎通介
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synaptic iGluRs: a privilege to be at synapses (2019)
  • 著者名/発表者名: 柚崎通介
  • 学会等名: Jacques Monod Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] C1ql1-Bai3 Signaling Dynamically Modulates Climbing Fiber Synapses in Adult Cerebellum (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Aimi, Wataru Kakegawa and Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: The 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies (FAOPS) Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 補体ファミリーによるシナプス調節機構の解明に向けて (2018)
  • 著者名/発表者名: 柚崎 通介
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] How to Scrap & Build Synapses: New Tools to Modify Function & Structure (2018)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conferences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ew Approaches to Old Problems: Towards Understanding Cerebellar LTD/LTP (2018)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: The 75th Fujihara Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Where's the receptor?-Finding NMDA receptor responsible for cerebellar LTD (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono M., Kakegawa W., Yuzaki M.
  • 学会等名: SRCA2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Bridge Over Troubled Synapses: Functional & Structural Insights. Symposium on the innovative progress of neuroscientific research through the use of advanced animal models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: Brain Research Institute,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The C1q complement family proteins and glutamate receptors: bridge over the synaptic cleft (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Keiko, Yuzaki Michisuke
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Bridge over troubled synapses: unexpected roles of complement proteins in the CNS (2017)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: Keio-NUS symposium
  • 発表場所: ケントリッチ（シンガポール）
  • 年月日: 2017-01-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Bridge Over Troubled Synapse: C1q Proteins, GluD Receptors, and Beyond. (2017)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: Special Lecture, Society for Neuroscience
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Transsynaptic modulation by extracellular protein scaffolds (ESPs). (2017)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Expanding synaptic roles of the C1q complement family proteins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: Center for Functional Connectomics Seminar, (Korea Institute of Science and Technology)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Exocytosis from lysosome-like organelle at synapses, (2017)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: French-Japan Scientific Meeting on Neurobiology of Disease & Aging
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Bridge Over Troubled Synapses: Unexpected Roles of Complement Proteins in the CNS (2017)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: NUS-Keio Joint Scientific Symposium on Frontiers of Translational Medicine.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Bridge Over Troubled Synapses – Gaps Filled by C1q Proteins (2016)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: JSPS Core-to-Core Program & OIST Joint Symposium “Nanoscopic Synaptic Function,”
  • 発表場所: Rizzan Sea-Park Hotel (沖縄県国頭郡恩納村）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 補体ファミリー分子によるシナプス形成と除去機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: 第39回日本神経科学学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Transsynaptic modulation of postsynaptic receptors by the C1q complement family (2016)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: The US-Japan Brain Research Cooperative Program: Current Trends and Future Directions of Synaptic Plasticity Research
  • 発表場所: ボルチモア（アメリカ）
  • 年月日: 2016-06-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 苔状線維が放出するC1qタンパク質による苔状線維－CA3シナプス機能の制御 Feed-forward modulation of hippocampal mossy fiber-CA3 synaptic functions by C1q proteins (2016)
  • 著者名/発表者名: 松田 恵子 ,Timotheus Budisantoso、渡辺 雅彦,﨑村健司,A. Radu Aricescu,柚﨑 通介
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会、フランス神経科学学会合同シンポジウム
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-03-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synaptic Menage a Trois;A Bridge Over Troubled Synapses (2016)
  • 著者名/発表者名: Michisuke Yuzaki
  • 学会等名: 第47回生理研国際シンポジウム
  • 発表場所: Okazaki Conference Center (愛知県岡崎市)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 小脳プルキンエ細胞樹状突起発達におけるRORαの役割 Multiple roles of RORα in dendritic development of cerebellar Purkinje cells in vivo (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹尾 ゆかり, 掛川 渉, 三浦 会里子, 柚﨑 通介
  • 学会等名: 第３８回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 神経細胞内在性AMPARのライブイメージングを指向したケミカルラベル化法の開発 A novel chemical labeling technique for visualizing endogenous AMPA receptors in live neurons (2015)
  • 著者名/発表者名: 若山 翔, 清中 茂樹 , 柚﨑 通介, 浜地 格
  • 学会等名: 第３８回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新規の人工的シナプス接続分子、Cerebellin-Pentraxin（CPTX）を用いたシナプス形成および可塑性の制御 Modulation of synapse formation and plasticity by a novel artificial synapse connector, Cerebellin-Pentraxin (CPTX) (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 邦道, 柚﨑 通介
  • 学会等名: 第３８回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 老年精神医学雑誌 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柚崎通介
  • 総ページ数: 110
  • 出版者: ワールドプランニング
• [図書] Clinical Neuroscience (2019)
  • 著者名/発表者名: 掛川渉、松田信爾、柚崎通介
  • 総ページ数: 148
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 「補体C1qファミリー分子」とシナプス形成・維持 (2016)
  • 著者名/発表者名: 掛川渉、松田恵子、柚﨑通介
  • 総ページ数: 276
  • 出版者: Annual Review 神経 2016
• [図書] 強きを助け弱きをくじく」－シナプス刈り込みを担う新規C1ql1シグナリング (2015)
  • 著者名/発表者名: 掛川渉、柚﨑通介
  • 総ページ数: 139
  • 出版者: 実験医学
• [図書] C1ql1：脳内シナプスの形態と機能を制御する新しい分子 (2015)
  • 著者名/発表者名: 掛川渉、柚﨑通介
  • 総ページ数: 114
  • 出版者: 細胞工学
• [図書] Purkinje細胞の樹状突起形成機構－新しい方法で古い転写因子RORαの役割解明に挑む (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹尾ゆかり、柚﨑通介
  • 総ページ数: 100
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [備考] Yuzaki Lab
  • URL: http://www.yuzaki-lab.org/
• [備考] 慶應義塾大学医学部生理学 柚﨑研究室
  • URL: http://www.yuzaki-lab.org/
• [備考] 慶應義塾大学医学部生理学柚崎研究室ＨＰ
  • URL: http://www.yuzaki-lab.org/
• [産業財産権] 人工興奮性シナプスコネクタとその脊髄損傷処置への使用 (2020)
  • 発明者名: 柚崎通介
  • 権利者名: 慶應義塾
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-002879
  • 出願年月日: 2020