骨格筋を中心とする臓器間ネットワークによる老化調節機構解明と画期的抗加齢療法開発

• 研究課題/領域番号: 15H05789
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (00396714)
• 研究分担者: 笹子 敬洋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20550429) ; 小林 直樹 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 上級研究員 (80750728)
• 研究期間 (年度): 2015-05-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 199,940千円 (直接経費: 153,800千円、間接経費: 46,140千円); 2019年度: 39,780千円 (直接経費: 30,600千円、間接経費: 9,180千円); 2018年度: 39,130千円 (直接経費: 30,100千円、間接経費: 9,030千円); 2017年度: 39,390千円 (直接経費: 30,300千円、間接経費: 9,090千円); 2016年度: 41,210千円 (直接経費: 31,700千円、間接経費: 9,510千円); 2015年度: 40,430千円 (直接経費: 31,100千円、間接経費: 9,330千円)
• キーワード: 老化 / シグナル伝達 / 糖尿病 / インスリン抵抗性

研究成果の概要

ヒトサルコペニアのモデルである骨格筋特異的Akt欠損（mAktDKO）マウスを樹立し、その表現型を詳細に解析した。このマウスの骨格筋はミトコンドリアの減少とマイトファジー不全を呈し、前者はmTORC1、後者はFoxOによる制御を受けていたが、筋量の維持にはFoxO経路が重要であった。mAktDKOマウスではヒトと同様、骨量減少が見られ、またヒトのフレイルに似た衰弱死の増加を伴う平均寿命の短縮を認めた。また高脂肪食負荷によりサルコペニア肥満モデルを作製すると、主に腫瘍死に因る平均寿命の短縮が見られ、健全な骨格筋が腫瘍耐性の機能を担っていることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

サルコペニア形成の分子メカニズムを解明するとともに、骨格筋を中心とする全身の老化制御機構の存在を明らかにした。ヒトにおけるサルコペニア・フレイルの新たな予防法の開発につながるとともに、骨格筋介入による抗老化・抗腫瘍療法の開発に道を開くものと考えられる。

評価記号

検証結果 (区分)

A-

研究成果

• [雑誌論文] IL-7R-Dependent Phosphatidylinositol 3-Kinase Competes with the STAT5 Signal to Modulate T Cell Development and Homeostasis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Cui G, Shimba A, Ma G, Takahara K, Tani-Ichi S, Zhu Y, Asahi T, Abe A, Miyachi H, Kitano S, Hara T, Yasunaga JI, Suwanai H, Yamada H, Matsuoka M, Ueki K, Yoshikai Y, Ikuta K.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 204 号: 4 ページ: 844-857
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900456
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic FATP5 expression is associated with histological progression and loss of hepatic fat in NAFLD patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Enooku K, Tsutsumi T, Kondo M, Fujiwara N, Sasako T, Shibahara J, Kado A, Okushin K, Fujinaga H, Nakagomi R, Minami T, Sato M, Uchino K, Nakagawa H, Kondo Y, Asaoka Y, Tateishi R, Ueki K, Ikeda H, Yoshida H, Moriya K, Yotsuyanagi H, Kadowaki T, Koike K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 55 号: 2 ページ: 227
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01633-2
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/e52a22bc-2c45-40d7-8f11-787d7daeef17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic Sdf2l1 controls feeding-induced ER stress and regulates metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasako T., Ohsugi M., Kubota N., Itoh S., Okazaki Y, Terai A., Kubota T., Yamashita S., Nakatsukasa K., Kamura T., Iwayama K., Tokuyama K., Kiyonari H., Furuta Y., Shibahara J., Fukayama M., Enooku K., Okushin K., Tsutsumi T., Tateishi R., Tobe K., Asahara H., Koike K., *Kadowaki T. & *Ueki K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08591-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The RNA Methyltransferase Complex of WTAP, METTL3, and METTL14 Regulates Mitotic Clonal Expansion in Adipogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Ohsugi M, Sasako T, Awazawa M, Umehara T, Iwane A, Kobayashi N, Okazaki Y, Kubota N, Suzuki R, Waki H, Horiuchi K, Hamakubo T, Kodama T, Aoe S, Tobe K, Kadowaki T, Ueki K
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol. 巻: 38 号: 16 ページ: 81-91
  • DOI: 10.1128/mcb.00116-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD206+ M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Nawaz Allah, , Usui Isao, , et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 286-301
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00231-1
  • NAID: 120006535075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of an intensified multifactorial intervention on cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes (J-DOIT3): an open-label, randomised controlled trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueki K, Sasako T, Okazaki Y, Kato M, Okahata S, Katsuyama H, Haraguchi M, Morita A, Ohashi K, Hara K, Morise A, Izumi K, Ishizuka N, Ohashi Y, Noda M, Kadowaki T
  • 雑誌名: Lancet Diabetes Endocrinol 巻: 5 号: 12 ページ: 951
  • DOI: 10.1016/s2213-8587(17)30327-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tofogliflozin Improves Insulin Resistance in Skeletal Muscle and Accelerates Lipolysis in Adipose Tissue in Male Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Obata A, Kubota N, Kubota T, Iwamoto M, Sato H, Sakurai Y, Takamoto I, Katsuyama H, Suzuki Y, Fukazawa M, Ikeda S, Iwayama K, Tokuyama K, Ueki K and Kadowaki T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157 号: 3 ページ: 1029-1042
  • DOI: 10.1210/en.2015-1588
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perspective of Small-Molecule AdipoR Agonist for Type 2 Diabetes and Short Life in Obesity (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada-Iwabu M, Iwabu M, Ueki K, Yamauchi T and Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes Metab J 巻: 39 号: 5 ページ: 363-372
  • DOI: 10.4093/dmj.2015.39.5.363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR)α Agonist and PPARγ Antagonist, Z-551, Ameliorates High-fat Diet-induced Obesity and Metabolic Disorders in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiomi Y, Yamauchi T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Nakayama R, Orikawa Y, Yoshioka Y, Tanaka K, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 23 ページ: 14567-14581
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.622191
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 骨格筋のインスリンシグナルと個体老化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹子敬洋, 山内敏正, 門脇孝, 植木浩二郎
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of insulin signaling in the protection of sarcopenia and frailty (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohjiro Ueki
  • 学会等名: International Diabetes Federation
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of insulin signaling in sarcopenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohjiro Ueki
  • 学会等名: 5th Asian Conference for Frailty and Sarcopenia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of Akt in skeletal muscle in the protection of sarcopenia and aging (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Sasako, Takashi Kadowaki, Kohjiro Ueki
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋のインスリン・Aktシグナルによる代謝・老化制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] サルコペニア肥満における骨格筋インスリン/Aktシグナルの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植木 浩二郎
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋のインスリン・Aktによる老化制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植木 浩二郎
  • 学会等名: 第5回日本サルコペニア・フレイル学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋のインスリン・Aktシグナルによる代謝・老化制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植木 浩二郎
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Akt in skeletal muscle in the protection of sarcopenia and aging (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Sasako, Takashi Kadowaki, and Kohjiro Ueki
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] Role of Akt in skeletal muscle in the protection of sarcopenic obesity and aging (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Sasako
  • 学会等名: The 3rd Japan-Korea-Taiwan Symposium on Obesity, 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of Akt in skeletal muscle in anti-aging (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohjiro Ueki
  • 学会等名: RECQ 2018 (Invited speaker at symposium)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Akt activity in skeletal muscle prevents sarcopenia and premature aging in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohjiro Ueki
  • 学会等名: 2nd Asian Conference for Frailty and Sarcopneia (Invited speaker at symposium)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 糖尿病患者のサルコペニア・フレイル (2017)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎
  • 学会等名: 第32回日本糖尿病合併症学会（教育講演）
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋のAktによる老化制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎
  • 学会等名: 第35回日本骨粗鬆症学会学術集会（シンポジウム）
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋のインスリン・Aktシグナルによる代謝・老化制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会（シンポジウム）
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋におけるAktの活性低下がインスリン抵抗性とサルコペニアに及ぼす作用の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笹子敬洋, 戸田郷太郎, 添田光太郎, 門脇孝, 植木浩二郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 骨格筋におけるAktの活性低下がインスリン抵抗性とサルコペニアに及ぼす作用の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笹子敬洋, 戸田郷太郎, 添田光太郎, 門脇孝, 植木浩二郎
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 骨格筋におけるAktの活性低下がインスリン抵抗性とサルコペニアに及ぼす作用の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笹子敬洋, 梅原敏弘, 戸田郷太郎, 添田光太郎, 門脇孝, 植木浩二郎
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会（学術奨励賞）
• [学会発表] Role of Akt in skeletal muscle in the protection of sarcopenia and aging (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohjiro Ueki
  • 学会等名: 12th International Symposium of Geriatrics and Gerontology
  • 発表場所: 大府市
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Akt activity in skeletal muscle prevents sarcopenia and premature aging in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohjiro ueki
  • 学会等名: 2nd Asian Conference for Frailty and Sarcopenia
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2016-11-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of Akt in Skeletal Muscle in Anti-Aging (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohjiro Ueki
  • 学会等名: Annual Meeting of the Korean Society for Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2016-10-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] サルコペニアの発症メカニズムとその予防 (2016)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎
  • 学会等名: 第66回日本体質医学会学術集会
  • 発表場所: 和歌山市
  • 年月日: 2016-09-03
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋のAktシグナルによる老化制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎
  • 学会等名: 第2回日本筋学会学術集会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2016-08-05
  • 招待講演
• [学会発表] インスリン・IGF-1シグナルを介した筋骨格系制御メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 笹子 敬洋, 門脇 孝, 植木 浩二郎
  • 学会等名: 第34回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2016-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病患者の筋機能と糖代謝 (2016)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎
  • 学会等名: 第51回日本理学療法学術大会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-05-27
  • 招待講演
• [学会発表] Akt signaling in muscle plays a key role in the maintenance of a healthy long life (2016)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-05-19
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋におけるAktの活性低下がインスリン抵抗性とサルコペニアに及ぼす作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 笹子 敬洋, 戸田 郷太郎, 添田 光太郎, 門脇 孝, 植木 浩二郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 骨格筋におけるAktの活性低下がインスリン抵抗性とサルコペニアに及ぼす作用の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 笹子 敬洋, 戸田 郷太郎, 添田 光太郎, 門脇 孝, 植木 浩二郎
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] サルコぺニアの成因と予防 (2016)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎
  • 学会等名: 第25回日本交通医学工学研究会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] インスリン・IGF-1シグナル と老化・寿命制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎
  • 学会等名: 日本抗加齢医学会講習会
  • 発表場所: サンケイプラズ（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-12-20
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満と老化に克つ糖尿病治療を考える (2015)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎
  • 学会等名: 日本体質医学会総会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-07-04
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://dm.umin.jp/dmsd/