TDP-43異常を伴うALS病態モデルの確立

• 研究課題/領域番号: 15H06225
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 須貝 章弘 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (70758903)
• 研究期間 (年度): 2015-08-28 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ALS / TDP-43 / アンチセンスオリゴ / 自己制御機構 / マウスモデル / iPS細胞モデル / 選択的スプライシング / RNA代謝 / 病態モデル / 筋萎縮性側索硬化症 / スプライシング / アンチセンス核酸

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の運動ニューロンの細胞質内には、核蛋白であるTDP-43が異常蓄積する。TDP-43は自己発現量制御機構をもち、これは核内TDP-43量に応じた自己RNAのプロセッシングによっている。我々は、ALSでは転写の冗長性を基盤とするこの制御機構構に乱れがあり、TDP-43 mRNA の発現が亢進に傾いていることを見出した。この知見に基づき、この制御機構の中心をなす選択的スプライシングをアンチセンスオリゴにより攪乱させ、内在性TDP-43 mRNA の発現が亢進したALS病態モデルを、マウス脊髄よびヒトiPS細胞由来ニューロンにおいて構築した。

研究成果

• [雑誌論文] Increased cytoplasmic TARDBP mRNA in affected spinal motor neurons in ALS caused by abnormal autoregulation of TDP-43. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koyama A, Sugai A, Kato T, Ishihara T, Shiga A, Toyoshima Y, Koyama M, Konno T, Hirokawa S, Yokoseki A, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H, Onodera O.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 44 号: 12 ページ: 5820-5836
  • DOI: 10.1093/nar/gkw499
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] A trade-off theory for TDP-43 proteinopathy; a 'robust yet fragile' nature of the autoregulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Sugai, Osamu Onodera
  • 学会等名: 11th Brain Research Conference, 4th RNA Metabolism in Neurological Disease
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-10
  • 国際学会
• [学会発表] Fragility of TDP-43 autoregulation facilitates ALS pathology: an in silico study (2016)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Sugai， Taisuke Kato， Masatoyo Nishizawa， Osamu Onodera
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-05-18