肝癌の発生・進展における多機能分子p62の役割

• 研究課題/領域番号: 15H06547
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 楳村 敦詩 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30759585)
• 研究期間 (年度): 2015-08-28 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 肝癌 / p62 / NRF2 / mTOR / 癌 / 医療・福祉 / シグナル伝達 / 肝細胞癌

研究成果の概要

化学発癌物質DENを用いたモデル、およびTSC1欠損による自然発癌モデルの2つのマウスモデルを用い、p62を直接欠損させることにより肝癌の発生・進展を検討することができた。DENモデルではp62欠損により肝癌発生が抑制され、TSC1欠損モデルでは驚くべきことに、p62欠損により肝癌を全く発症しなかった。上記結果より、肝癌の発生・進展にp62が重要な役割を果たしている事、また癌部・非癌部の解析結果により、抗酸化ストレス反応を担うNRF2シグナルおよびmTORシグナルが関わっている事が判明した。これらの知見により肝癌発症の重要なメカニズムの一端を明らかにしたと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Diego/Sanford Burnham Medical Institute(米国)
• [国際共同研究] University of California, San Diego/sanford burnham研究所(米国)
• [雑誌論文] Hepatic nucleotide binding oligomerization domain-like receptors pyrin domain-containing 3 inflammasomes are associated with the histologic severity of non-alcoholic fatty liver disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mitsuyoshi H, Yasui K, Hara T, Taketani H, Ishiba H, Okajima A, Seko Y, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Minami M, Itoh Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 13 ページ: 1459-1468
  • DOI: 10.1111/hepr.12883
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62, Upregulated during Preneoplasia, Induces Hepatocellular Carcinogenesis by Maintaining Survival of Stressed HCC-Initiating Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Umemura A, He F, Taniguchi K, Nakagawa H, Yamachika S, Font-Burgada J, Zhong Z, Subramaniam S, Raghunandan S, Duran A, Linares JF, Reina-Campos M, Umemura S, Valasek MA, Seki E, Yamaguchi K, Koike K, Itoh Y, Diaz-Meco MT, Moscat J, Karin M.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 29 ページ: 935-948
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.04.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation analysis in hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada N, Yasui K, Dohi O, Gen Y, Tomie A, Kitaichi T, Iwai N, Mitsuyoshi H, Sumida Y, Moriguchi M, Yamaguchi K, Nishikawa T, Umemura A, Naito Y, Tanaka S, Arii S, Itoh Y.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 35 号: 4 ページ: 2228-2236
  • DOI: 10.3892/or.2016.4619
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of hepatocellular carcinoma in Japanese patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease: Association between PNPLA3 genotype and hepatocarcinogenesis/fibrosis progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Sumida Y, Tanaka S, Mori K, Taketani H, Ishiba H, Hara T, Okajima A, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanemasa K, Yasui K, Imai S, Shimada K, Itoh Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 11 ページ: 1083-1092
  • DOI: 10.1111/hepr.12840
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Current status and future prospects of chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi M, Umemura A, Itoh Y.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 9 号: 4 ページ: 184-190
  • DOI: 10.1007/s12328-016-0670-7
• [雑誌論文] 肝細胞癌とオートファジー (2016)
  • 著者名/発表者名: 楳村敦詩、山口寛二、Michael Karin、伊藤義人
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 73 ページ: 201-206
• [雑誌論文] NF-κB Restricts Inflammasome Activation via Elimination of Damaged Mitochondria. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhong Z, Umemura A, Sanchez-Lopez E, Liang S, Shalapour S, Wong J, He F, Boassa D, Perkins G, Ali SR,McGeough MD, Ellisman MH, Seki E, Gustafsson AB, Hoffman HM, Diaz-Meco MT, Moscat J, Karin M.
  • 雑誌名: Cell 巻: 164(5) 号: 5 ページ: 896-910
  • DOI: 10.1016/j.cell.2015.12.057
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 肝発癌・進展における，mTORC1およびp62-Nrf2シグナルの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 楳村敦詩、山口寛二、伊藤義人
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会（幕張）
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2016-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] The Effect of mTORC1 Inhibition on NAFLD and subsequent HCC Development (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Umemura, Yoshito Itoh, Michael Karin.
  • 学会等名: The international congress 2016, European Association for the Study of the Liver (EASL)
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2016-04-15
  • 国際学会
• [学会発表] 肝癌および慢性肝疾患の病態におけるmTORC1阻害の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 楳村敦詩、山口寛二、伊藤義人
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] p62, a Key Regulator for Initiation and Development of HCC (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Umemura, Yoshito Itoh, Maria T. Diaz-Meco, Jorge Moscat, and Michael Karin
  • 学会等名: AASLD Liver meeting 2015
  • 発表場所: Moscone Center in San Francisco
  • 年月日: 2015-11-17
  • 国際学会