| 研究課題/領域番号 |
15H06790
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
腫瘍生物学
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| 研究機関 | 徳島文理大学 |
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研究代表者 |
向井 理紗 徳島文理大学, 薬学部, 研究員 (90607996)
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| 研究期間 (年度) |
2015-08-28 – 2017-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2016年度)
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| 配分額 *注記 |
2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | HTLV-1 / ATL / HBZ / Cullin1 / MCL1 / ウイルス / ユビキチン化 / 発がん / 翻訳後修飾 |
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| 研究実績の概要 |
HTLV-1 のゲノムにコードされている HBZ タンパク質は、HTLV-1 関連疾患の発症に関与していると示唆されている。本研究では、宿主細胞内における HBZ の機能を明らかにすることを目的として、Cullin 1 (CUL1) と HBZ との関係性に着目した。CUL1 はタンパク質のポリユビキチン化を担う酵素 Cullin 型 E3 ユビキチンリガーゼの 1 つであり、Skp1/CUL1/F-box (SCF) 複合体の構築に関わる因子である。
我々のグループは HBZ と相互作用する宿主因子として CUL1 を得ていたことから、HBZ および CUL1 それぞれの結合領域を検討した。その結果、HBZ と CUL1 は head-to-tail の形で結合していることが明らかになった。
SCF 複合体は多くのタンパク質分解に関与することが報告されている。よって、HBZ はSCF 複合体の基質の安定化に影響を及ぼすと予想し、アポトーシス制御因子である myeloid cell leukemia-1 (MCL1) タンパク質量を測定した。その結果、HBZ を過剰発現させた細胞株では MCL1 タンパク質の安定化が認められた。実際に、HBZ が発現している HTLV-1 感染細胞株では HTLV-1 非感染細胞株と比較して MCL1 タンパク質量が優位に増加していた。
通常、アポトーシスのシグナルを受けた細胞ではチトクロムc がミトコンドリアから細胞質へと放出されるが、MCL1 はその放出を抑制することにより、抗アポトーシス効果をもたらす。しかし、HBZ の存在下では MCL1 タンパク質量の増加を介してチトクロムc 量の制御を担っていることを見出した。
最後に、HBZ による SCF 複合体の機能抑制は如何にして引き起こされるのか検討した。SCF 複合体は、CUL1を足場として Rbx1 タンパク質と Skp1 タンパク質が結合している。そこで、共免疫沈降法によってこれらの結合に影響を及ぼすか否か解析した結果、HBZ は CUL1 と Skp1 の結合を阻害することを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (段落) |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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