| 研究実績の概要 |
神経の生存再生、神経因性疼痛におけるミクログリアの関与および重要性が提唱されている。今回我々は神経損傷時にミクログリアにおいて発現の上昇するGPR34,GPR84に着目して解析を行った。GPR34のリガンドであるリゾホスファチジルセリンをミクログリアに作用させたところ多数の突起を伸ばすいわゆるラミファイド型に形態が大きく変化した。またこの形態変化と同時にIL-1β, IL-6, TNF-αを代表とするリポポリサッカライド刺激により誘導される炎症性サイトカインの発現を抑制するとこがわかった。一方でGPR34ノックアウトマウスより回収したミクログリアを用いた実験によりこれらの現象が受容体非介在性の応答によるものということが明らかになった。該当年度はその形態変化メカニズムについて研究を遂行した。阻害薬投与、遺伝子導入、およびタンパク解析等によりこの形態変化にはCdc42シグナルが重要であることが示された。またLC MS/MSを用いた解析により投与したLysoPSはミクログリアの細胞に入り込んでいることが確認された。さらにCdc42とセリン残基の結合を阻害することにより形態変化が抑制された。これにより細胞に取り込まれたLysoPSがCdc42と結合することにより形態変化が誘導されることが示唆された。
また同時にミクログリアにおけるGPR84の機能解析も遂行中であり、細胞の運動性に関与する結果が得られた。形態変化と細胞運動性はミクログリアの機能を考えるにあたり大変重要であり、いかにコントロールするかが疾患の治療に期待される。これらのメカニズムをより詳細に解析することでミクログリアの形態変化だけではなく神経生存再生および神経因性疼痛の解明に大きく切り込める可能性がある。
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