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新しい大腸がん幹細胞特異的表面マーカーの検証 -マウスからヒトへの展開-

研究課題

研究課題/領域番号 15J03212
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 消化器内科学
研究機関京都大学

研究代表者

後藤 規弘  京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2015-04-24 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2017年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2016年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワード癌幹細胞 / Dclk1 / Hes1 / 腫瘍幹細胞 / がん幹細胞
研究実績の概要

腫瘍幹細胞特異的な細胞マーカーを標的とした大腸癌治療の開発に向けて、まず、Dclk1陽性マウス腸腫瘍幹細胞に特異的に発現している細胞表面マーカーを同定した。この細胞表面マーカーがヒト大腸癌幹細胞マーカーとなりうるかを検証するために、まず、ヒト大腸癌オルガノイドに対して、CRISPR-Cas9でDCLK1陽性細胞特異的細胞表面マーカーの終止コドンの直前に2A-CreERT2をノックインした後、レンチウイルスでCMV-loxp-DsRed-loxp-EGFPベクターを導入した。このようなゲノム編集を行ったオルガノイドに対して、4-OHTを投与してlineage tracingを行うと、DsRedを発現しているオルガノイドの中で、DCLK1陽性細胞特異的細胞表面マーカー陽性細胞はEGFPを発現した。さらに、このEGFP陽性細胞は子孫細胞を供給し、7日後にはオルガノイドの細胞の多くはEGFP陽性細胞で占められるようになった。これらの結果から、DCLK1陽性細胞特異的細胞表面マーカーはヒト大腸癌においても大腸癌幹細胞をマークすることが示された。
また、上記の研究と並行して別のアプローチで腫瘍幹細胞を標的とする治療の可能性を探った。その一つとして、正常幹細胞、腫瘍幹細胞の両方に発現しているが、各々における役割が異なる因子を利用する方法を検証した。遺伝子改変マウスを用いたlineage tracingによる解析を行い、腸の正常幹細胞でHes1をknockoutしても正常粘膜は障害されないが、腫瘍幹細胞でHes1をknockoutすると腸腫瘍が退縮することを見出した。腫瘍幹細胞ではHes1 knockout直後にPTENの上昇やアポトーシスを誘導する遺伝子の発現上昇が見られた。これらの結果よりHes1が正常組織を障害しない腫瘍幹細胞治療標的となりうることを報告した。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2018 2017 2016 2015

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Nardilysin controls intestinal tumorigenesis through HDAC1/p53?dependent transcriptional regulation2018

    • 著者名/発表者名
      Kanda Keitaro、Sakamoto Jiro、Matsumoto Yoshihide、Ikuta Kozo、Goto Norihiro、Morita Yusuke、Ohno Mikiko、Nishi Kiyoto、Chiba Tsutomu、Nishi Eiichiro、Seno Hiroshi
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 3 号: 8 ページ: 1-15

    • DOI

      10.1172/jci.insight.91316

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Distinct Roles of HES1 in Normal Stem Cells and Tumor Stem-like Cells of the Intestine2017

    • 著者名/発表者名
      Goto Norihiro、Ueo Taro、Fukuda Akihisa、Kawada Kenji、Sakai Yoshiharu、Miyoshi Hiroyuki、Taketo Makoto Mark、Chiba Tsutomu、Seno Hiroshi
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 77 号: 13 ページ: 3442-3454

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-16-3192

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] 腸腫瘍幹細胞を標的とした新規治療法の可能性2016

    • 著者名/発表者名
      後藤 規弘・妹尾 浩
    • 雑誌名

      月刊 細胞

      巻: 48 ページ: 414-417

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] The role of Hes1 in the normal and tumor stem cells of the intestine2017

    • 著者名/発表者名
      Norihiro Goto, Akihisa Fukuda, Tsutomu Chiba, Hiroshi Seno
    • 学会等名
      American Association for Cancer Research annual meeting 2017
    • 発表場所
      Washington D.C.
    • 年月日
      2017-04-04
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] The role of Hes1 in the normal and tumor stem cells of the intestine2017

    • 著者名/発表者名
      後藤規弘、福田晃久、妹尾浩
    • 学会等名
      GI Research Academy 2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Hes1は腸管幹細胞の自己複製を制御する2017

    • 著者名/発表者名
      後藤規弘、福田晃久、妹尾浩
    • 学会等名
      第76回日本癌学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 膵がん形成過程における可塑性と幹細胞性2017

    • 著者名/発表者名
      妹尾浩、丸野貴久、後藤規弘、津田喬之、木村佳人、福田晃久
    • 学会等名
      第76回日本癌学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 腸管の正常幹細胞と腫瘍幹細胞におけるHes1の役割2017

    • 著者名/発表者名
      後藤規弘、福田晃久、妹尾浩
    • 学会等名
      第3回G plus
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] The role of Hes1 in the normal and tumor stem cells of the intestine2017

    • 著者名/発表者名
      Norihiro Goto, Akihisa Fukuda, Tsutomu Chiba, Hiroshi Seno
    • 学会等名
      American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 腸管の正常幹細胞と腫瘍幹細胞におけるHes1の役割2016

    • 著者名/発表者名
      後藤 規弘、吉岡 拓人、福田 晃久、妹尾 浩
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-10-06
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 消化器腫瘍における腫瘍幹細胞標的治療2016

    • 著者名/発表者名
      妹尾 浩、丸野 高久、後藤 規弘、福田晃久
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-10-06
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] The role of Hes1 in the maintenance of normal stem cells and tumor stem cells of the intestine2016

    • 著者名/発表者名
      Norihiro Goto, Taro Ueo, Akihisa Fukuda, Tsutomu Chiba, Hiroshi Seno
    • 学会等名
      第41回内藤コンファレンス・がんの多様性・可塑性と治療抵抗性
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2016-07-06
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Bmi1は胃腺峡部に存在する幹細胞をマークする2015

    • 著者名/発表者名
      吉岡拓人、妹尾浩、後藤規弘、松本善秀、山賀雄一、千葉勉
    • 学会等名
      第74回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋 名古屋国際会議場
    • 年月日
      2015-10-10
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Cell of origin and complexity in digestive organ tumors.2015

    • 著者名/発表者名
      妹尾浩、福田晃久、丸野貴久、後藤規弘、千葉勉
    • 学会等名
      第74回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋 名古屋国際会議場
    • 年月日
      2015-10-08
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Bmi1 marks stem cells in the isthmus of murine glandular stomach2015

    • 著者名/発表者名
      吉岡拓人、妹尾浩、後藤規弘、丸野貴久、山賀雄一、福田晃久、千葉勉
    • 学会等名
      第57回日本消化器病学会大会
    • 発表場所
      東京 グランドプリンスホテル新高輪
    • 年月日
      2015-10-08
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書

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公開日: 2015-11-26   更新日: 2024-03-26  

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