トランスポーターＯＣＴＮ１による中枢神経系制御と神経回路網形成の解明研究

• 研究課題/領域番号: 15J03940
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 石本 尚大 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2015-04-24 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 2016年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: OCTN1 / 神経幹細胞 / ミクログリア / ergothioneine / mTORC1シグナル / 神経栄養因子 / 中和抗体

研究実績の概要

神経回路網の形成において、神経幹細胞(NSCs)及びミクログリア(MG)が重要な役割を担う。NSCsがOCTN1のin vivo基質であるergothioneine(ERGO)を細胞内に取り込むことにより神経分化を促進することを見出したが、その詳細な細胞内メカニズムは不明である。また、MGにおいてOCTN1が機能的に発現することを見出したが、その役割は不明である。これら不明な点を明らかとし、神経回路網形成制御メカニズムの一端を解明することを、本研究の目的とした。
まず、ERGOによるNSCsの神経分化促進の細胞内機構について検討した。培養NSCsへのERGOの曝露は、mTORC1及び神経栄養因子シグナルの活性化を介し神経分化を促進した。ERGOを2週間経口投与したマウスの海馬歯状回においても、mTORC1及び神経栄養因子シグナルの活性化が確認された。次に、MGの免疫応答におけるOCTN1の関与を検討した。ERGO存在下では、リポ多糖により活性化された培養MGにおける細胞内活性酸素種の産生及び細胞体の肥大化が抑制された。またOCTN1の発現抑制により、活性化MGにおける炎症性サイトカインの産生は増加した一方、ERGO曝露は著明な影響を及ぼさなかった。MGにおいてOCTN1は、ERGOを細胞内に取り込み活性酸素種の産生や肥大化を抑制する一方、ERGO以外の基質輸送により炎症性サイトカインの産生を負に制御する可能性が考えられる。
以上より、NSCs においてOCTN1がERGOを細胞内に取り込みmTORC1及び神経栄養因子シグナルの活性化を介し神経分化を促進すること、MGにおいてOCTN1は細胞の活性化を負に制御することが示唆される。今後、ファージ抗体ライブラリを利用しOCTN1の中和抗体を作製し、発達段階・脳部位特異的なOCTN1の機能抑制による神経回路網形成への関与を評価する。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Food-derived hydrophilic antioxidant ergothioneine is distributed to the brain and exerts antidepressant effect in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Nakamichi, Keigo Nakayama, Takahiro Ishimoto, Yusuke Masuo, Tomohiko Wakayama, Hirotaka Sekiguchi, Keita Sutoh, Koji Usumi, Shoichi Iseki and Yukio Kato.
  • 雑誌名: Brain and Behavior 巻: 6 号: 6
  • DOI: 10.1002/brb3.477
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A mutation in SLC22A4 encoding an organic cation transporter expressed in the cochlea strial endothelium causes human recessive non-syndromic hearing loss DFNB60. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ben Said M, Grati M, Ishimoto T, Zou B, Chakchouk I, Ma Q, Yao Q, Hammami B, Yan D, Mittal R, Nakamichi N, Ghorbel A, Neng L, Tekin M, Shi XR, Kato Y, Masmoudi S, Lu Z, Hmani M, Liu X.
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 135(5) 号: 5 ページ: 513-524
  • DOI: 10.1007/s00439-016-1657-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Screening to Identify Multidrug Resistance-Associated Protein Inhibitors with Neuroblastoma-Selective Cytotoxicity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Nakamichi, Takahiro Ishimoto, Yoshihide Yamauchi, Yusuke Masuo, Yukio Kato
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 39 ページ: 1638-1645
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 薬物動態とは～薬物の生体内動態と薬物速度論～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 石本尚大、加藤将夫
  • 雑誌名: Clinical Calcium 巻: 26 ページ: 9-17
• [雑誌論文] Food-derived hydrophilic antioxidant ergothioneine is distributed to the brain and exerts antidepressant effect in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Nakamichi, Keigo Nakayama, Takahiro Ishimoto, Yusuke Masuo, Tomohiko Wakayama, Hirotaka Sekiguchi, Keita Sutoh, Koji Usumi, Shoichi Iseki, Yukio Kato
  • 雑誌名: Brain and Behavior 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene Ablation of Carnitine/Organic Cation Transporter 1 Reduces Gastrointestinal Absorption of 5-Aminosalicylate in Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Kijima A, Masuo Y, Ishimoto T, Sugiura T, Takahashi S, Nakamichi N, Kato Y
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 38 号: 5 ページ: 774-780
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00109
  • NAID: 130005068086
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dipeptide species regulate nutrient signalling essential for the maintenance of chronic myelogenous leukaemia stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Jomen Y, Ishihara K, Kim J, Ishimoto T, Bae E, Mohney R, Stirdivant SM, Oshima H, Oshima M, Kim DW, Nakauchi H, Takihara Y, Kato Y, Ooshima A, Kim SJ.
  • 雑誌名: Nature Communication 巻: 6 号: 1 ページ: 8039-8039
  • DOI: 10.1038/ncomms9039
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 脳免疫細胞ミクログリアの活性化における抗酸化物質膜輸送体OCTN1の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石本尚大、中道範隆、西島ひかり、増尾友佑、加藤将夫
  • 学会等名: 第38回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋市立大学大学院薬学研究科（愛知県）
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] Food-derived antidepressant-like compound ergothioneine promotes neuronal differentiation via activating mTORC1 and neurotrophic factor signaling in neural stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo and Yukio Kato
  • 学会等名: The CINP 30th World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: COEX (Seoul, Republic of Korea)
  • 年月日: 2016-07-03
• [学会発表] 抗うつ薬様作用を示す食物由来化合物エルゴチオネインは神経幹細胞においてmTORC1及び神経栄養因子シグナルを介して神経分化を促進する。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石本尚大、中道範隆、増尾友佑、加藤将夫
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: COEX (ソウル, 大韓民国)
  • 年月日: 2016-07-02
• [学会発表] Analysis on mechanisms underlying promotion of neuronal differentiation by hydrophilic amino acid ergothioneine (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo, Yukio Kato
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] Regulatory System of Neurogenesis via Xenobiotic Membrane Transporter SLC22A4. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo, Yukio Kato
  • 学会等名: 2015 International Joint Symposium of Kanazawa University - Pusan National University - Shenyang Pharmaceutical University
  • 発表場所: Kanazawa University (Kanazawa, Japan)
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] Ergothioneine promotes neuronal differentiation via induction of neurotrophin 5 in cultured neural stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo, Yukio Kato
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県）
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] Analysis on mechanisms underlying promotion of neuronal differentiation by ergothioneine in neural stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo, Yukio Kato
  • 学会等名: 25th ISN-APSN Joint Biennial Meeting in conjunction with ANS
  • 発表場所: Cairns Convention Centre (Cairns, Australia)
  • 年月日: 2015-08-23
  • 国際学会
• [学会発表] 膜輸送体OCTN1/SLC22A4によるエルゴチオネイン脳内分布は神経新生を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 石本尚大、中道範隆、中山敬悟、増尾友佑、加藤将夫
  • 学会等名: 第10回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 慶應義塾大学薬学部芝共立キャンパス（東京都）
  • 年月日: 2015-06-20
• [備考] 分子薬物治療学研究室ホームページ
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~bunyaku/