アデノウイルスベクターワクチンによる腸管粘膜面への獲得免疫誘導機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15J05681
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 邊見 昌久 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2015-04-24 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円); 2017年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2016年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2015年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: CTL / Th17 / DNAワクチン / アデノウイルスベクター / 腸管粘膜免疫 / ワクチン / アデノウイルス / ウイルスベクター / 自然免疫 / インターフェロン / 粘膜免疫

研究実績の概要

本研究では、アデノウイルスベクター（Adv）ワクチン筋肉内投与後の腸管粘膜面への細胞傷害性T細胞（CTL）の誘導において重要な細胞や分子を同定し、これらがより効果的で安全なAdvワクチンの開発に応用可能であることを示したい。これまでの検討により、Adv投与後、I型IFNシグナルを介して腸管粘膜17型ヘルパーT細胞（Th17）が誘導されること、そして腸管粘膜CTLの誘導においてTh17が重要な役割を担っている可能性を示してきた。当該年度ではまず、この可能性のさらなる検証のため。Th17分化誘導に重要なIL-6を抗体で中和することによりTh17阻害実験を行った。その結果、control抗体投与マウスと比較してanti-IL-6抗体投与マウスでは抗原特異的な腸管粘膜CTLの割合が有意に減少した。したがって、Th17が腸管粘膜CTLの誘導に重要であることが示されたので、Th17誘導の増強によりCTL誘導を促進できないかと考えた。過去の研究で、Th17特異的に発現しているRORγtやRORαがTh17の分化や生存、機能制御に重要であることが報告され、さらにこれらに対する合成リガンドとしてSR1078が開発されている。そこで、AdvとSR1078を併用したところ、抗原特異的な腸管粘膜CTLの割合はSR1078投与により有意に増加することが明らかとなった。したがって、SR1078の併用により腸管粘膜CTLの誘導を促進可能であることが示された。以上より、Adv筋肉内投与後のI型IFNシグナルによる腸管粘膜CTL誘導の詳細なメカニズムを明らかとした。また本メカニズムを応用することで、Th17誘導の増強により腸管粘膜CTLの誘導を促進可能であるという新規コンセプトに繋がる知見を得た。以上、本成果がより効果的で安全なAdvワクチンの開発に繋がることを期待したい。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Th17 Promotes Induction of antigen-specific gut-mucosal CTLs following adenovirus vector vaccination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hemmi M., Tachibana M.,, Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K.J., Akira S., Mizuguchi H.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 8 ページ: 1456-1456
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01456
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TANK-binding kinase 1-dependent or -independent signaling elicits the cell-type-specific innate immune responses induced by the adenovirus vector. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki S, Tachibana M, Hemmi M, Yamaguchi T, Shoji M, Sakurai F, Kobiyama K, Kawabata K, Ishii KJ, Akira S, Mizuguchi H.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 28 号: 3 ページ: 105-115
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv058
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Th17 promotes the induction of antigen-specific gut-mucosal CTLs following intramuscular vaccination of an adenovirus vector (2017)
  • 著者名/発表者名: Hemmi M., Tachibana M., Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Type I IFN signaling induces Th17 cells capable of promoting gut-mucosal CTLs following intramuscular vaccination of an adenovirus vector (2017)
  • 著者名/発表者名: Hemmi M., Tachibana M., Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Type I IFN signaling induces inflammatory DCs following intramuscular administration of an adenovirus vector vaccine (2016)
  • 著者名/発表者名: Hemmi M., Tachibana M., Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Type I IFN signaling regulates the antigen-specific mucosal immunity following systemic administration of an adenovirus vector vaccine (2016)
  • 著者名/発表者名: Hemmi M., Tachibana M., Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • 学会等名: European Society of Gene & Cell Therapy 24th Annual Congress
  • 発表場所: Palazzo dei Congressi e Palazzo degli Affari (Italy)
  • 年月日: 2016-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] Type I IFN signaling induces inflammatory DCs following intramuscular administration of an adenovirus vector vaccine (2016)
  • 著者名/発表者名: Hemmi M., Tachibana M., Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • 学会等名: 第24回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
  • 発表場所: 御茶ノ水ソラシティ（東京都）
  • 年月日: 2016-06-04
• [学会発表] 全身系投与型アデノウイルスベクターワクチンによる粘膜免疫誘導に重要なI型IFNシグナルの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 邊見昌久、立花雅史、藤本夏希、庄司正樹、櫻井文教、小檜山康司、石井健、審良静男、水口裕之
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Type-I IFN signaling regulates the antigen-specific mucosal immunity following systemic vaccination of an adenovirus vector (2015)
  • 著者名/発表者名: Hemmi M., Tachibana M., Fujimoto N., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] TBK1 and type I IFN signaling play different roles in the induction of antigen-specific adaptive immunity following adenovirus vector vaccination (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto N., Tachibana M., Hemmi M., Shoji M., Sakurai F., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] アデノウイルスベクターワクチンによる獲得免疫誘導機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤本夏希、立花雅史、邊見昌久、庄司正樹、櫻井文教、小檜山康司、川端健二、石井健、審良静男、水口裕之
  • 学会等名: 第65回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪大谷大学（大阪府）
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] Type-I IFN signaling induced by systemically administrated adenovirus vector promotes the antigen-specific mucosal immunity (2015)
  • 著者名/発表者名: Hemmi M., Tachibana M., Shoji M., Sakurai F., Kawabata K., Kobiyama K., Ishii K. J., Akira S., Mizuguchi H.
  • 学会等名: 第21回日本遺伝子治療学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
  • 年月日: 2015-07-24
• [学会発表] 筋肉内投与されたアデノウイルスベクターワクチンによる腸管粘膜免疫誘導に重要なⅠ型IFNシグナルの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 邊見昌久、立花雅史、続木沙也加、庄司正樹、櫻井文教、川端健二、小檜山康司、石井健、審良静男、水口裕之
  • 学会等名: 第31回日本DDS学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 2015-07-02
• [図書] Adenoviral Vectors for Gene Therapy, 2nd Edition, Chapter 5 (2016)
  • 著者名/発表者名: Masahisa Hemmi, Hiroyuki Mizuguchi (Edited by David T. Curiel)
  • 総ページ数: 25
  • 出版者: Elsevier
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科 分子生物学分野
  • URL: https://sites.google.com/site/bunshiseibutugaku/