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CXCR4を標的とする低分子HIV-1侵入阻害剤の創製研究

研究課題

研究課題/領域番号 15J05835
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 創薬化学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

武富 昇平  東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2015-04-24 – 2017-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2016年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワードCXCR4 / HIV-1 / bis-aromatics / Ac-TZ14011 / dipicolylamine / cyclam / SKA028 / AMD3100 / TR-FRET / T140 / lumi4 / screening / DY647P1
研究実績の概要

本研究では、HIV-1感染症に対する新たな治療薬開発のためのリード化合物として期待される、新規低分子CXCR4リガンドの創製を目指した。所属研究室において見出されていたSKA028の骨格を基に、多様性のある誘導体の設計が可能な二環性芳香環を活用した構造活性相関研究を行った。先行研究において、ビピリジルがCXCR4結合活性に寄与している可能性が示唆されていることから、芳香族複素環を有する低分子ライブラリーを新たに設計し合成した。2種類の配位子(サイクラム、ジピコリルアミン)を還元的アミノ化で種々の二環性芳香環に導入し、HPLCで精製した。合成したこれら化合物群のCXCR4に対する結合活性を、蛍光性Ac-TZ14011を用いたアッセイ系で評価したところ、それらは導入した配位子の種類および置換位置により大きく影響を受けることが判明した。誘導体のうち、2つのサイクラムを近い位置に有する化合物は、SKA028に匹敵する抗HIV-1活性及び、高いCXCR4結合活性を有することが判明した。そしてこの化合物は亜鉛、銅錯体を形成させることにより、そのCXCR4結合活性が大きく向上することが明らかとなった。CXCR4-CVX15の共結晶構造 (Wu, B. et al., Science 2010, 19, 1066-1071.) に対する計算化学システムMOEを用いたドッキングシミュレーションの結果から、高い抗HIV-1活性、CXCR4結合活性を示した上記化合物はHIV-1の膜融合活性に関与するとされているAsp97、Asp187、Asp262と相互作用していることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Exploration of Labeling of Near Infrared Dyes on the Polyproline Linker for Bivalent-Type CXCR4 Ligands.2016

    • 著者名/発表者名
      Wataru Nomura, Haruo Aikawa, Shohei Taketomi, Miho Tanabe, Takaaki Mizuguchi & Hirokazu Tamamura
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem.

      巻: 23 号: 21 ページ: 6967-6973

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2015.09.040

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 新規CXCR4リガンドの創製研究2015

    • 著者名/発表者名
      武富昇平、野村渉、水口貴章、玉村啓和
    • 学会等名
      第59回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      日本大学薬学部、千葉県船橋市
    • 年月日
      2015-09-12
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 蛍光性CXCR4 antagonistを用いた時間分解型FRETアッセイ法の開発研究2015

    • 著者名/発表者名
      武富昇平、野村渉、玉村啓和
    • 学会等名
      創薬懇話会2015 in Tokushima
    • 発表場所
      エクシブ鳴門、徳島県鳴門市
    • 年月日
      2015-07-02
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [備考] 第59回日本薬学会関東支部大会、優秀発表賞、日本薬学会、2015 年9月12日

    • URL

      http://shibu.pharm.or.jp/kanto/shibutaikai_59/yuushuu.html

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書

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公開日: 2015-11-26   更新日: 2024-03-26  

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