がん抑制因子ＰＰ２Ａを標的とした新規抗がん戦略のための基盤的研究

• 研究課題/領域番号: 15J07273
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 獣医学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 矢部 滝太郎 山口大学, 連合獣医学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2015-04-24 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2017年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2016年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: PP2A / PME-1 / SET / 脱リン酸化酵素 / 分子標的抗がん剤

研究実績の概要

がんの発生や悪性化は細胞内タンパク質の過剰なリン酸化により引き起こされるため、これまで分子標的抗がん剤の開発は、タンパク質リン酸化酵素キナーゼの異常な活性化を阻害することにのみ焦点が当てられてきた。しかしながら近年、細胞のがん化・がんの悪性化には、キナーゼ活性の上昇だけではなく脱リン酸化酵素であるホスファターゼの活性低下も極めて重要な役割を果たすことが分かってきた。そのため、このホスファターゼを活性化する抗がん戦略が新たな分子標的抗がん剤創薬において有効であると考えられる。
細胞内の主要なセリン/スレオニンホスファターゼであるProtein Phosphatase 2A (PP2A)は重要ながん抑制因子として知られており、多くのがんにおいて細胞内PP2A阻害タンパク質の発現上昇によるPP2A活性の低下が観察されている。そこで本研究課題では、細胞内PP2A阻害タンパク質であるSETとPME-1によるPP2A阻害機構を解明し、これらを標的としてPP2A活性を回復させるPP2A活性化剤の抗がん効果の立証を目的とした。
今年度はSETに関して、胃がんにおいてSETが、がんの発生や悪性化に重要な役割を果たしていることを明らかにし、またその分子機構を解明した。
またPME-1に関して、我々は細胞内のPP2Aのメチル化レベルを正確に測定する方法を確立した。さらに、野生型および変異型PME-1のリコンビナントタンパク質を用いてPME-1の機能解析を行い、PP2AcとPME-1の相互作用と脱メチル化活性の関係を明らかにした。本研究で示した原理は、免疫沈降法を用いてPP2AcとBサブユニットの結合を評価する際にも重要であり、PP2A複合体の制御機構を解析する上で極めて重要な知見である。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Stemness Is Enhanced in Gastric Cancer by a SET/PP2A/E2F1 Axis (2018)
  • 著者名/発表者名: Enjoji Shuhei、Yabe Ryotaro、Tsuji Shunya、Yoshimura Kazuhiro、Kawasaki Hideyoshi、Sakurai Masashi、Sakai Yusuke、Takenouchi Hiroko、Yoshino Shigefumi、Hazama Shoichi、Nagano Hiroaki、Oshima Hiroko、Oshima Masanobu、Vitek Michael P.、Matsuura Tetsuya、Hippo Yoshitaka、Usui Tatsuya、Ohama Takashi、Sato Koichi
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 16 号: 3 ページ: 554-563
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-17-0393
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-tumor effects of perphenazine on canine lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuji S, Yabe R, Usui T, Mizuno T, Ohama T, Sato K
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 78 号: 8 ページ: 1293-1298
  • DOI: 10.1292/jvms.15-0707
  • NAID: 130005261506
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protein Phosphatase Methyl-Esterase PME-1 Protects Protein Phosphatase 2A from Ubiquitin/Proteasome Degradation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabe R, Miura A, Usui T, Mudrak I, Ogris E, Ohama T*, Sato K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10(12) 号: 12 ページ: e0145226-e0145226
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0145226
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The therapeutic effects of SET/I2PP2A inhibitors on canine melanoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Enjoji S, Yabe R, Fujiwara N, Tsuji S, Vitek MP, Mizuno T, Nakagawa T, Usui T, Ohama T, Sato K
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 77 号: 11 ページ: 1451-1456
  • DOI: 10.1292/jvms.15-0193
  • NAID: 130005112083
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 脱リン酸化酵素PP2Aを標的とした新規抗がん戦略の基盤的研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢部滝太郎、中村あすみ、臼井達哉、大浜剛、佐藤晃一
  • 学会等名: 平成29年度文部科学省新学術領域研究 学術研究支援基盤形成【先端モデル動物支援プラットフォーム】 若手支援技術講習会
• [学会発表] SET/I2PP2A Is a Prognostic Marker and a Potential Therapeutic Target for Gastric Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Enjoji, Ryotaro Yabe, Kazuhiro Yoshimura, Hideyoshi Kawasaki, Masashi Sakurai, Yusuke Sakai, Hiroko Takenouchi, Shigefumi Yoshino, Shoichi Hazama, Hiroaki Nagano, Hiroko Ohshima, Masanobu Ohshima, Michael P. Vitek, Tetsuya Matsuura, Yoshitaka Hippo, Tatsuya Usui, Takashi Ohama, Koichi Sato
  • 学会等名: The 5th Sapporo Summer Seminar for One Health
• [学会発表] SET/I2PP2Aはイヌのがん悪性化に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 辻竣也、加計悟、円城寺秀平、花崎さやか、早瀬寛志、矢部滝太郎、田中由紀子、中川貴之、Hao-Ping Liu、Shih-Chieh Chang、臼井達也、大浜剛、佐藤晃一，
  • 学会等名: 平成29年度文部科学省新学術領域研究 学術研究支援基盤形成【先端モデル動物支援プラットフォーム】 若手支援技術講習会
• [学会発表] イヌ乳腺腫瘍におけるPP2A阻害タンパク質SET/I2PP2Aの役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 辻竣也、加計悟、円城寺秀平、花崎さやか、早瀬寛志、矢部滝太郎、田中由紀子、中川貴之、Hao-Ping Liu、Shih-Chieh Chang、臼井達也、大浜剛、佐藤晃一
  • 学会等名: 第160回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] SET/I2PP2A Is a Prognostic Marker and a Potential Therapeutic Target for Gastric Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Enjoji S, Yabe R, Yoshimura K, Kawasaki H, Sakurai M, Sakai Y, Takenouchi H, Yoshino S, Hazama S, Nagano H, Ohshima H, Ohshima M, Vitek MP, Matsuura T, Hippo Y, Usui T, Ohama T, Sato K
  • 学会等名: International Symposium in Veterinary Science Strengthening
  • 発表場所: インドネシア・ボゴール市・ボゴール大学
  • 国際学会
• [学会発表] PP2A阻害因子SET/I2PP2Aの胃癌における役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 円城寺 秀平，矢部 滝太郎，吉村 和大，川崎 秀吉，櫻井 優，坂井 祐介，竹之内 寛子，吉野 茂文，硲 彰一，永野 浩昭，大島 浩子，大島 正伸，Michael P. Vitek，松浦 哲也，筆宝 義隆，臼井 達哉，大浜 剛，佐藤 晃一
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール・長崎新聞文化ホール（長崎県、長崎市）
• [学会発表] Role of SET/I2PP2A in canine mammary tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Shunya Tsuji, Satoru Kake, Shuhei Enjoji, Sayaka Hanasaki, Hiroshi Hayase, Ryotaro Yabe, Yuiko Tanaka, Takayuki Nakagawa, Tatsuya Usui, Takashi Ohama, Koichi Sato
  • 学会等名: The 8th Joint Symposium of Veterinary Research in East Asia
  • 発表場所: 台湾・台中市・国立中興大学
  • 国際学会
• [学会発表] The role of SET/I2PP2A in canine mammary tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Shunya Tsuji, Satoru Kake, Shuhei Enjoji, Sayaka Hanasaki, Hiroshi Hayase, Ryotaro Yabe, Yuiko Tanaka, Takayuki Nakagawa, Tatsuya Usui, Takashi Ohama, Koichi Sato
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール・長崎新聞文化ホール（長崎県、長崎市）
• [学会発表] Modification of PP2A Methylation Status Assay and Implication for Protein Phosphatase Methylesterase-1 (PME-1) as a Therapeutic Target for a Subset of Melanoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Yabe R, Usui T, Sato K, Ohama T
  • 学会等名: The 12th International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: 近畿大学（大阪府、東大阪市）
  • 国際学会
• [学会発表] Protein Phosphatase Methyesterase-1 (PME-1) is a therapeutic target in melanoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yabe R, Usui T, Ohama T, Sato K
  • 学会等名: The 4th Sapporo Summer Seminar for One Health
  • 発表場所: 北海道大学（北海道、札幌市）
  • 国際学会
• [学会発表] PP2A特異的脱メチル化酵素PME-1はPP2Aをユビキチン・プロテアソーム系分解から保護する (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢部滝太郎，三浦茜，臼井達哉，Ingrid Mudrak，Egon Ogris，大浜剛，佐藤晃一
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
• [学会発表] SET/I2PP2A Is a Prognostic Marker and a Potential Therapeutic Target for Gastric Cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Enjoji S, Yabe R, Yoshimura K, Kawasaki H, Sakurai M, Sakai Y, Takenouchi H, Yoshino S, Hazama S, Nagano H, Ohshima H, Ohshima M, Vitek MP, Matsuura T, Hippo Y, Usui T, Ohama T, Sato K
  • 学会等名: The 12th International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: 近畿大学（大阪府、東大阪市）
  • 国際学会
• [学会発表] PP2A阻害因子SET/I2PP2Aの胃癌における役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 円城寺 秀平，矢部 滝太郎，吉村 和大，川崎 秀吉，櫻井 優，坂井 祐介，竹之内 寛子，吉野 茂文，硲 彰一，永野 浩昭，大島 浩子，大島 正伸，Michael P. Vitek，松浦 哲也，筆宝 義隆，臼井 達哉，大浜 剛，佐藤 晃一
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
• [学会発表] 抗精神病薬Perphenazineの抗がん効果の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 辻竣也，矢部滝太郎，臼井達哉，大浜剛，佐藤晃一
  • 学会等名: 第68回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県、下関市）
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] PP2A阻害因子SETはイヌの乳腺腫瘍細胞の治療標的となりうる (2015)
  • 著者名/発表者名: 加計悟，辻竣也，円城寺秀平，花崎さやか，早瀬寛志，矢部滝太郎，臼井達哉、中川貴之、田中由依子、大浜剛、佐藤晃一
  • 学会等名: 第68回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県、下関市）
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] Protein Phosphatase 2A脱メチル化酵素PME-1は小胞体ストレスにより誘導される細胞死を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 用品健太，矢部滝太郎，臼井達哉，大浜剛，佐藤晃一
  • 学会等名: 第158回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 北里大学（青森県、十和田市）
  • 年月日: 2015-09-07
• [学会発表] イヌの悪性リンパ腫に対する抗精神病薬Perphenazineの抗がん効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 辻竣也，矢部滝太郎，臼井達哉，大浜剛，佐藤晃一
  • 学会等名: 第158回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 北里大学（青森県、十和田市）
  • 年月日: 2015-09-07
• [学会発表] Protein Phosphatase Methyl-Esterase PME-1 Protects Protein Phosphatase 2A from Ubiquitin/Proteasome Degradation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabe R, Miura A, Usui T, Mudrak I, Ogris E, Ohama T, Sato K
  • 学会等名: Europhosphatase2015
  • 発表場所: Turku (Finland)
  • 年月日: 2015-06-24
  • 国際学会