オキシトシン作用機序を手がかりに新たな自閉症治療標的を示す橋渡し研究

• 研究課題/領域番号: 15J08536
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 遠藤(ベナー) 聖子 (2016-2018) 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員(PD); ベナー 聖子 (2015) 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2015-04-24 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: オキシトシン / ASD / マウス行動解析 / IntelliCage / 社会性行動 / マウスmPFC遺伝子発現解析 / マウス行動試験

研究実績の概要

本研究は、自閉症スペクトラム症（ASD)の中核症状治療薬の候補であるオキシトシンの薬理作用機序を明らかにし、より効果的な投与補条件やあらたな治療標的を探索することが目的である。アプローチとして、オキシトシンのASD中核症状に対する効果とそのメカニズムの新知見を得るために有用な評価系を開発し、マウスでASD 様行動表現型の検出、ならびにそのオキシトシン投与効果評価するための試験プロトコルと投与条件を確立、薬剤投与モデル等による妥当性検討を行い改良を重ねてきた。本年度までに、全自動マウス集団飼育型試験装置インテリケージ・システムをベースとし、臨床データとの対応性に優れるマウス実験評価法によりヒトとマウスに共通するエビデンスを探索してきた。その成果として、ASD中核症状のひとつである社会性行動をマウスで評価する際に結果の妥当性を揺るがす大きな交絡要因となる実験者の介入を低減させ、より精度の優れた薬剤影響評価法として、全自動で投与と行動試験が実施可能な新技術の確立に成功し、野生型マウスでオキシトシン感受性の高い社会性行動表現型、ならびに最適なオキシトシン投与条件を同定した（第28 回日本臨床精神神経薬理学会・第48 回日本神経精神薬理学会合同年会発表）。特定のASD モデルマウスでは野生型マウスと異なるオキシトシン反応曲線を有することを示唆する結果を得て、臨床で想定される低感受性集団の生物学的基盤に迫る知見を得ることが出来た。さらに、もうひとつのASD 中核症状であるRRB に対応する行動表現型の評価のための新規プロトコルを開発導入し、臨床研究の知見と対応する現象をモデルマウスで確認することに成功したことに大きな成果があった（論文投稿準備中）。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Neurochemical evidence for differential effects of acute and repeated oxytocin administration (2018)
  • 著者名/発表者名: Benner Seico、Aoki Yuta、Watanabe Takamitsu、Endo Nozomi、Abe Osamu、Kuroda Miho、Kuwabara Hitoshi、Kawakubo Yuki、Takao Hidemasa、Kunimatsu Akira、Kasai Kiyoto、Bito Haruhiko、Kakeyama Masaki、Yamasue Hidenori
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: － 号: 2 ページ: 249-249
  • DOI: 10.1038/s41380-018-0249-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical potential of oxytocin in autism spectrum disorder: current issues and future perspectives. (2018)
  • 著者名/発表者名: Benner S, Yamasue H
  • 雑誌名: Behav Pharmacol. 巻: 29(1) 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1097/fbp.0000000000000341
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of intranasal oxytocin on the core social symptoms of autism spectrum disorder: A randomized clinical trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamasue H, Okada T, Munesue T, Kuroda M, Fujioka T, Uno Y, Matsumoto K, Kuwabara H, Mori D, Okamoto Y, Yoshimura Y, Kawakubo Y, Arioka Y, Kojima M, Yuhi T, Owada K, Yassin W, Kushima I, Benner S, Ogawa N, Eriguchi Y, Kawano N, Uemura Y, Yamamoto M, Kano Y, Kasai K, Higashida H, Ozaki N, Kosaka H.
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo, K.I., Deguchi, K., Nagai, T,, Ito, Y., Yoshida, K., Endo, T., Benner, S., Shan, W., Kitazawa, A., Aramaki, M., Ishii, K., Shin, M., Matsunaga, Y., Hayashi, K., Kakeyama, M., Tohyama, C., Tanaka, K.F., Tanaka, K., Takashima, S., Nakayama, M.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 2 号: 10 ページ: 88609-88609
  • DOI: 10.1172/jci.insight.88609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Constructing Translatability in Autism Spectrum Disorder Mouse Models by Quantifying Behavior in a Group (2018)
  • 著者名/発表者名: Benner S, Kakeyama M, Endo T, Lipp HP, Yamasue H
  • 学会等名: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry 2018 KOBE
  • 国際学会
• [学会発表] 全自動集団飼育型行動試験装置を用いたマウス行動解析への体内埋込型プログラマブ ル・ポンプによる投与法の確立と、オキシトシン投与が集団行動に及ぼす影響評価へ の応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: ベナー聖子、掛山正心、山末英典
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] Neurobiological evidence for differential effects of acute and repeated oxytocin administration (2018)
  • 著者名/発表者名: Benner S
  • 学会等名: 日本行動神経内分泌研究会（第28回JSBN）
• [学会発表] 集団内行動の定量化に基づくオキシトシン効果判定指標の網羅的探索：マウスを用いた予備的検討結果 (2015)
  • 著者名/発表者名: ベナー聖子、尾藤晴彦、掛山正心、山末英典
  • 学会等名: 第42回日本行動神経内分泌研究会・第23回日本行動神経内分泌研究科 合同学術集会
  • 発表場所: 仙台市戦災復興記念館（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-09-18