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Claudin-5 binderによる薬物脳内移行性向上戦略の確立

研究課題

研究課題/領域番号 15J10065
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 生物系薬学
研究機関大阪大学

研究代表者

橋本 洋佑  大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2015-04-24 – 2017-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2016年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2015年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワードClaudin-5 / 抗体 / 血液脳関門
研究実績の概要

本研究は、claudin-5 binderを用いて血液脳関門を制御し、薬物をより脳に送達させる戦略の確立を行うことを目的とする。本提案は、claudin binderを用いることで、claudinにより構成された細胞間隙密着機構であるtight junctionが可逆的に制御され、細胞間隙を介した薬物輸送を可能とする、という当研究室が明らかにしてきた知見に基づく。特にclaudin-5は、血液脳関門を構成する脳内血管内皮細胞で高発現しており、その欠失は特定の分子量以下の分子の透過を許容する血液脳関門を形成することが分かっている。
本研究を遂行するためには、claudin-5の細胞外領域に特異的に結合するbinderの取得が必要不可欠である。本研究では、claudin-5を膜表面に有するプロテオリポソームを免疫することで、世界初となるclaudin-5特異的binderであるモノクローナル抗claudin-5抗体を複数クローン作製することに成功した。続いて、取得した抗体の中で最もヒトclaudin-5への結合親和性が高い2B12と名付けた抗体のバリア制御活性を、市販されている血液脳関門を模倣した培養系を用いて評価した。その結果、2B12を500 ug/mLの濃度で処置した場合、この模倣系の経内皮電気抵抗値を50%近く低下させることが分かった。
本研究で得られた抗claudin-5抗体は、世界初のclaudin-5特異的binderであり、かつ、血液脳関門のバリアを緩める活性を持つことが分かった。今後は、本研究で得られた抗体及び抗体を用いて作製したclaudin-5 binderを用いて、claudin-5 binderによって血液脳関門の透過性を向上させ、脳内への薬物の移行量を向上させることが実際に動物モデルで可能であるかを評価して行く予定である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2017 2016 2015

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 謝辞記載あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件) 図書 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Roles of the first-generation claudin binder, Clostridium perfringens enterotoxin, in the diagnosis and claudin-targeted treatment of epithelium-derived cancers2017

    • 著者名/発表者名
      Y. Hashimoto, K. Yagi, M. Kondoh
    • 雑誌名

      Pflügers Archiv-European Journal of Physiology

      巻: 469 号: 1 ページ: 45-53

    • DOI

      10.1007/s00424-016-1878-6

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Claudin-targeted drug development using anti-claudin monoclonal antibodies to treat hepatitis and cancer2017

    • 著者名/発表者名
      Y. Hashimoto, M. Fukasawa, H. Kuniyasu, K. Yagi, M. Kondoh
    • 雑誌名

      Annals of the New York Academy of Sciences

      巻: 印刷中

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation and characterization of a human-mouse chimeric antibody against the extracellular domain of claudin-1 for cancer therapy using a mouse model.2016

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Y, Tada M, Iida M, Nagase S, Hata T, Watari A, Okada Y, Doi T, Fukasawa M, Yagi K, Kondoh M.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 477(1) 号: 1 ページ: 91-95

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2016.06.025

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Current progress in a second-generation claudin binder, anti-claudin antibody, for clinical applications2016

    • 著者名/発表者名
      Y. Hashimoto, K. Yagi M. Kondoh
    • 雑誌名

      Drug Discovery Today

      巻: 21 号: 10 ページ: 1711-1718

    • DOI

      10.1016/j.drudis.2016.07.004

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Efficacy and safety evaluation of claudin-4-targeted antitumor therapy using a human and mouse cross-reactive monoclonal antibody.2016

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Y, Kawahigashi Y, Hata T, Li X, Watari A, Tada M, Ishii-Watabe A, Okada Y, Doi T, Fukasawa M, Kuniyasu H, Yagi K, Kondoh M
    • 雑誌名

      Pharmacol Res Perspect

      巻: 4 号: 5

    • DOI

      10.1002/prp2.266

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Safety profile and anti-tumor activity of a new generated human/mouse cross-reactive anti-claudin-4 monoclonal antibody in mice2015

    • 著者名/発表者名
      Yosuke Hashimoto, Yumi Kawahigashi, Tomoyuki Hata, Xiangru Li, Kiyohito Yagi, Masuo Kondoh
    • 学会等名
      European Cancer Congress 2015
    • 発表場所
      Vienna, Austria
    • 年月日
      2015-09-25
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [図書] 和光純薬時報2015

    • 著者名/発表者名
      橋本洋佑、八木清仁、近藤昌夫
    • 総ページ数
      3
    • 出版者
      和光純薬
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [産業財産権] Claudin 5抗体、及びその抗体を含有する医薬2016

    • 発明者名
      岡田欣晃、近藤昌夫、橋本洋佑、他5名
    • 権利者名
      岡田欣晃、近藤昌夫、橋本洋佑、他5名
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2016-12-07
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

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公開日: 2015-11-26   更新日: 2024-03-26  

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