ＥｎｄＭＴ制御機構の解明およびこれを基盤とした新規がん治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 15J11569
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 熊本大学 (2017); 東京大学 (2015-2016)
• 研究代表者: 永井 直 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2015-04-24 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円); 2017年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2016年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2015年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: EndMT / 腫瘍微小環境 / 血管内皮細胞 / ERG / FLI1 / エピゲノム

研究実績の概要

がん細胞を取り巻く宿主間質細胞が腫瘍の進展を促進するキーファクターになることが知られている。本研究は、腫瘍内血管内皮細胞が間葉系細胞様の形質を獲得する（内皮間葉転換;EndMT）ことで腫瘍の進展を促進する可能性が報告されていることに基づき、①腫瘍内におけるEndMTの誘導メカニズムを解明すること、②EndMTががん病態に与える影響を解析すること、③腫瘍内EndMTの阻害を戦略とする新規がん治療を開発すること、の3点を大きな目的としている。前年度までに、血管内皮細胞に重要な転写因子ERGおよびFLI1の発現が腫瘍内では低下していることにより、EndMTが誘導されていることを見出していた。
本年度は主に、ERG/FLI1の発現低下を介したEndMTが腫瘍の進展に与える影響を個体レベルで評価することを試みた。具体的には、血管内皮細胞特異的なErg/Fli1コンディショナルノックインマウス（Cdh5-CreERT2; Rosa26-Erg/Fli1）を作製し、腫瘍内の血管においてもErgおよびFli1の発現が維持される実験系を確立した。次に、本マウスにおいて、同腹コントロールマウス（Rosa26-Erg/Fli1）と比較して腫瘍の進展に違いが見られるかを評価した。その結果、原発腫瘍の増殖および薬剤抵抗性、がんの自発転移に有意な差異は認められなかった。この結果は、腫瘍内においてはERG/FLI1の発現低下によりEndMTが誘導されているが、しかし腫瘍内血管の異常な振る舞いを正常に戻すためにはERGとFLI1の発現を回復させるだけでは不十分であったことを示すと考える。
本研究成果を取りまとめた論文を作成し、現在投稿作業を進めている。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] IL-17A-producing CD30(+) Vδ1 T cells drive inflammation-induced cancer progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Nagai N, Tsunekawa N, Sato-Matsushita M, Yoshimoto T, Cua DJ, Iwakura Y, Yagita H, Okada F, Tahara H, Saiki I, Irimura T, Hayakawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 9 ページ: 1206-14
  • DOI: 10.1111/cas.13005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mammary tissue microenvironment determines T cell-dependent breast cancer-associated inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Nagai N, Ogura K, Tsuneyama K, Saiki I, Irimura T, Hayakawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 号: 7 ページ: 867-874
  • DOI: 10.1111/cas.12685
  • NAID: 120006389612
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Emerging role of VEGFC in pathological angiogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagai, N., and Minami, T
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 2 号: 11 ページ: 1588-9
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるERGおよびFLI1の発現低下が腫瘍微小環境においてEndMTを誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井 直、仲木 竜、神吉 康晴、松村 欣宏、酒井 寿郎、油谷 浩幸、南 敬
  • 学会等名: 第26回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるERGおよびFLI1の発現低下が腫瘍微小環境においてEndMTを誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井 直、神吉 康晴、油谷 浩幸、南 敬
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるERGおよびFLI1の発現低下が腫瘍微小環境においてEndMTを誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 永井 直、仲木 竜、神吉 康晴、油谷 浩幸、南 敬
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるERGおよびFLI1の発現低下がEndMTを誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 永井 直
  • 学会等名: 第25回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県・米子市）
  • 年月日: 2016-07-21
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるERGおよびFLI1の発現低下が EndMTを誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 永井 直、仲木 竜、松村 欣宏、神吉 康晴、酒井 寿郎、油谷 浩幸、南 敬
  • 学会等名: 平成27年度文部科学省新学術領域研究 「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」公開シンポジウム
  • 発表場所: 一橋講堂学術総合センター（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2016-02-08
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるERGおよびFLI1の発現低下が EndMTを誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井 直、仲木 竜、神吉 康晴、松村 欣宏、酒井 寿郎、油谷 浩幸、南 敬
  • 学会等名: CVMW2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるERGおよびFLI1の発現低下が EndMTを誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井 直、仲木 竜、神吉 康晴、松村 欣宏、酒井 寿郎、油谷 浩幸、南 敬
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Dysfunction of ETS factors, ERG and FLI1, in endothelial cells causes EndMT in tumor microenvironment (2015)
  • 著者名/発表者名: Nao Nagai, Ryo Nakaki, Yasuharu Kanki, Hiroyuki Aburatani, Takashi Minami
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるERGおよびFLI1の発現低下がEndMTを誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井 直、仲木 竜、神吉 康晴、松村 欣宏、酒井 寿郎、油谷 浩幸、南 敬
  • 学会等名: 平成27年度がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科グランドホテル滝の湯（長野県・茅野市）
  • 年月日: 2015-09-02
• [備考] 熊本大学 生命資源研究・支援センター 表現型解析分野
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/