腫瘍由来のエクソソームが癌悪液質をおこすメカニズムの検討

研究課題

研究課題/領域番号	15J40005
研究種目	特別研究員奨励費
配分区分	補助金
応募区分	国内
研究分野	腫瘍生物学
研究機関	大阪大学
研究代表者	河野まひる大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特別研究員(RPD)
研究期間 (年度)	2016-04-22 – 2019-03-31
研究課題ステータス	完了 (2017年度)
配分額 *注記	3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円) 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円) 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワード	ホスファチジルセリン / スクランブラーゼ / Xkr8 / マクロファージ / アポトーシス
研究実績の概要	本研究課題では、腫瘍細胞そのものや、腫瘍細胞が放出するエクソソーム表面に露出するホスファチジルセリン（PS）に着目し、露出した PS を介してマクロファージ活性化が調節され、癌悪液質の発症に関わる経路を検討する。本年度は、アポトーシス細胞においてPS の露出を実行するスクランブラーゼのノックアウトマウスを用いて検討を進めた。まず、スクランブラーゼ活性を持つXkr4・Xkr8・Xkr9のうち、免疫細胞（Tリンパ球・Bリンパ球・好中球）ではXkr8の発現が優位であり、Xkr8ノックアウトマウスより調整した免疫細胞にアポトーシスを誘導するとPS露出が遅れることを明らかにした。この結果は、これら免疫細胞ではアポトーシス時にXkr8依存的にPS露出することを示すものである。次に、Xkr8ノックアウトによりPS露出が阻害されたアポトーシス細胞は、マクロファージに速やかに貪食されないことを明らかにした。この所見に一致して、Xkr8ノックアウトマウス生体内では、デキサメタゾン投与後の胸腺中TUNEL陽性細胞の増加や、Zymosan投与後の腹腔内好中球の増加のように、アポトーシス細胞が貪食されずに残留することを示した。そして、MRL系統メスのXkr8ノックアウトマウスでは、自己抗体価上昇、糸球体への免疫複合体沈着といったSLE様の病態が観察され、アポトーシス細胞が適切に除去されないことが原因と考えられた。本研究はアポトーシス細胞のXkr8依存的なPS露出の生理的意義を明らかにした点で大きな進展があった。しかし、現段階では癌悪液質の病態との関連は解明できておらず、今後の検討課題である。
現在までの達成度 (段落)	翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
今後の研究の推進方策	翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。