休止期のヌクレオチド除去修復により生じる二次的DNA損傷とゲノム恒常性維持機構

• 研究課題/領域番号: 15K00534
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 若杉 光生 金沢大学, 薬学系, 准教授 (80345595)
• 研究分担者: 松永 司 金沢大学, 薬学系, 教授 (60192340)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ヌクレオチド除去修復 / DNA損傷応答 / 二次的DNA損傷 / ssDNAギャップ / DNA二本鎖切断

研究成果の概要

紫外線による塩基損傷がヌクレオチド除去修復（NER）により二次的なDNA損傷に変換されるメカニズムの解明を目指すとともに、生体内での二次的DNA損傷の生成について検討した。その結果、Exo1がNER反応のssDNAギャップ中間体を拡大していることが明らかとなり、ATR経路を活性化することがわかった。また、Exo1がDSBに対するシグナリング経路にも影響を与えることや、細胞死の防御に寄与することを見出した。そしてマウス皮膚組織における諸反応について解析を行い、表皮の基底細胞層においてNER依存的なDNA損傷応答反応が起きることを示し、生体内でも二次的DNA損傷が生成することを示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Aquarius is required for proper CtIP expression and homologous recombination repair (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Sakasai R, Isono M, Wakasugi M, Hashimoto M, Sunatani Y, Matsui T, Shibata A, Matsunaga T, Iwabuchi K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13695-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid G0/1 transition and cell cycle progression in CD8+ T Cells compared to CD4+ T Cells following in vitro stimulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mishima, T., Fukaya, S., Toda, S., Ando, Y., Matsunaga, T. and Inobe, M.
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 印刷中
  • NAID: 120006343955
  • 査読あり
• [学会発表] ERCC1-XPFを標的としたDNA修復阻害剤の作用メカニズムと癌治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松永 司
  • 学会等名: 日本薬学会第138回年会・シンポジウム「DNA損傷（応答）研究最前線―創薬・治療戦略の可能性を探る―」
  • 招待講演
• [学会発表] 低分子化合物によるNER因子分解誘導のメカニズム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上田将信、小田桐周平、西永真理、若杉光生、松永 司
  • 学会等名: 日本薬学会第138回年会
• [学会発表] XPF-ERCC1へテロダイマーの細胞内局在性を決定する要因の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤堀 稜、高森千枝、小田桐周平、若杉光生、松永 司
  • 学会等名: 日本薬学会第138回年会
• [学会発表] DNA修復因子の細胞内安定性を制御する機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上田将信、大澤琢郎、小田桐周平、福島直紀、西永真理、若杉光生、松永 司
  • 学会等名: 日本薬学会第137回年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] NER依存的な二次的DNA損傷生成におけるEXO1の関与の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中秀樹、石井利実、若杉光生、松永 司
  • 学会等名: 日本薬学会第137回年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] ケミカルバイオロジーを利用したヌクレオチド除去修復研究とその応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松永 司
  • 学会等名: OICIセミナーシリーズ118
  • 招待講演
• [学会発表] DNA修復因子を不安定化する低分子化合物の作用機序とその応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松永 司
  • 学会等名: 日本環境変異原学会第46回大会・シンポジウム「DNA損傷による変異とその防御」
  • 招待講演
• [学会発表] 低分子化合物で誘導されるNER因子分解反応のメカニズム解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上田将信、小田桐周平、西永真理、若杉光生、松永 司
  • 学会等名: 第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017（日本薬学会・生物系薬学部会主催）
• [学会発表] 休止期のNER依存的なDNA損傷応答におけるExo1の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 若杉光生、田中秀樹、宮口裕子、石井利実、松永 司
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第60回大会
• [学会発表] ヌクレオチド除去修復解析に用いるDNA損傷プローブ作製の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 崎川知穂、三代憲司、上田将信、国嶋崇隆、若杉光生、松永 司
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第129回例会
• [学会発表] 休止期細胞で生じるNERギャップ中間体のExo1によるプロセッシング (2017)
  • 著者名/発表者名: 若杉光生、田中秀樹、宮口裕子、石井利実、松永 司
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会（2017年度生命科学系学会合同年次大会）
• [学会発表] NER阻害化合物A6のERCC1-XPF分解誘導メカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小田桐周平、三島観知、若杉光生、上田将信、川原弘明、西永真理、河合秀彦、長田裕之、松永 司
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] ヌクレオチド除去修復欠損細胞で見られる紫外線誘発DNA損傷の消失 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩崎真波、須田愛子、本田愛美、若杉光生、松永 司
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 新しい紫外線DNA損傷解析系とケミカルバイオロジーを利用したヌクレオチド除去修復研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松永 司
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会・ワークショップ「UV損傷モノクローナル抗体25年：紫外線生物影響研究の今昔」
  • 発表場所: JMSアステールプラザ（広島県広島市）
  • 年月日: 2016-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] マウス皮膚におけるヌクレオチド除去修復に依存した二次的DNA損傷の生成と応答反応 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀田侑希、若杉光生、善岡克次、田中亀代次、松永 司
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会
  • 発表場所: JMSアステールプラザ（広島県広島市）
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] ヌクレオチド除去修復阻害剤の作用機序に関する解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤琢郎、小田桐周平、上田将信、西永真理、若杉光生、松永 司
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第128回例会
  • 発表場所: 北陸大学薬学キャンパスアネックス（石川県金沢市）
• [学会発表] 最近同定された2種類のヌクレオチド除去修復阻害物質の比較検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福島直紀、上田将信、高森千枝、大澤啄郎、若杉光生、松永 司
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第127回例会
  • 発表場所: 富山大学杉谷キャンパス（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-11-15
• [学会発表] ヌクレオチド除去修復因子ERCC1を分解誘導する新規化合物の抗がん剤作用増強効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中家裕美子、和田奈巳、西村陽平、若杉光生、猪部学、遠藤良夫、松永 司
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第127回例会
  • 発表場所: 富山大学杉谷キャンパス（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-11-15
• [学会発表] グラム陰性細菌由来LPSによるCD4+T細胞増殖及びTh1分化の促進 (2015)
  • 著者名/発表者名: 戸田翔子、松永 司、猪部学
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第127回例会
  • 発表場所: 富山大学杉谷キャンパス（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-11-15
• [学会発表] ヌクレオチド除去修復を阻害する低分子化合物のがん化学療法増強剤としての可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松永 司、長田裕之、遠藤良夫
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2015-06-10
• [学会発表] A small molecule inhibitor of nucleotide excision repair from chemical library screening using a newly developed cell-based immunoassay (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishinaga,M., Miyazaki, K., Takamori, C., Ohzawa, T., Wakasugi, M., Saito, T., Osada, H. and Matsunaga, T.
  • 学会等名: The 15th International Congress of Radiation Research
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-05-25
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of ATR and ATM signaling pathways by NER-dependent secondary damage in mammalian quiescent cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakasugi, M., Sasaki, T., Matsumoto, M., Nagaoka, M., Inoue, K., Inobe, M., Horibata, K., Tanaka, K. and Matsunaga, T.
  • 学会等名: The 15th International Congress of Radiation Research
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-05-25
  • 国際学会
• [図書] 光と生命の事典 (2016)
  • 著者名/発表者名: 日本光生物学協会 光と生命の事典編集委員会 編
  • 総ページ数: 436
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 光と生命の事典 (2016)
  • 著者名/発表者名: （編集委員）真嶋哲郎、飯野盛利、七田芳則、藤堂剛（執筆者）松永 司、秋山秋梅、安倍学、蟻川謙太郎、安藤宏徳、飯郷雅之、池内昌彦、池田憲昭、池田啓、池畑広伸、井澤毅、石川大太郎、石川満、石田斉、石塚徹、井上圭一 他
  • 総ページ数: 436
  • 出版者: 朝倉書店
• [備考] 金沢大学 医薬保健研究域・薬学系 遺伝情報制御学研究室 webページ
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~iden/
• [備考] 金沢大学 薬学系 遺伝情報制御学研究室Webサイト
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~iden/
• [備考] 金沢大学 薬学系 遺伝情報制御学研究室Webサイト
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~iden/index.html
• [産業財産権] DNA損傷修復能力の簡便・迅速な検査方法 (2015)
  • 発明者名: 松永 司、西山千晶
  • 権利者名: 松永 司、西山千晶
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-10-09
  • 取得年月日: 2015-11-18