核酸医薬品による肝毒性評価手法の構築に向けた基盤研究

• 研究課題/領域番号: 15K01352
• 研究種目: 基盤研究(Ｃ)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療技術評価学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 吉田 徳幸 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 研究員 (00649387)
• 研究協力者: 井上 貴雄 ; 佐々木 澄美 ; 小比賀 聡
• 研究期間 (年度): 2015-10-21 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 核酸医薬品 / 肝毒性 / ハイブリダイゼーション依存的オフターゲット効果 / 自然免疫 / 相補配列依存的オフターゲット効果

研究成果の概要

本研究により、①相補配列依存的オフターゲット効果（経路1)、および自然免疫の活性化（経路2）の影響を排除し、細胞内蛋白等の生体分子との結合（経路3）に起因する肝毒性を誘導するアンチセンスを同定した。②これらのアンチセンスを用いて、経路3を介した肝毒性の誘導に寄与する可能性を示す候補分子を見出した。本成果は核酸医薬品による肝毒性誘導機序の解明、in vitro試験法の確立に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] 核酸医薬品の安全性評価に関する考え方 -仮想核酸医薬品をモデルにして- 第2回：局所投与剤の毒性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木下潔, 真木一茂, 荒戸照世, 太田哲也, 小野寺博志, 佐藤秀昭, 中澤隆弘, 平林容子, 笛木修, 三井田宏明, 吉田徳幸, 渡部一人, 小比賀聡, 井上貴雄
  • 雑誌名: 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス 巻: 3 ページ: 157-163
• [雑誌論文] 核酸医薬品の安全性評価に関する考え方 -仮想核酸医薬品をモデルにして- 第1回：オンターゲット毒性の評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木下潔, 真木一茂, 荒戸照世, 太田哲也, 小野寺博志, 佐藤秀昭, 中澤隆弘, 平林容子, 笛木修, 三井田宏明, 吉田徳幸, 渡部一人, 小比賀聡, 井上貴雄
  • 雑誌名: 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス 巻: 2 ページ: 105-111
• [雑誌論文] 眼領域における核酸医薬品の開発動向 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田 徳幸, 井上 貴雄
  • 雑誌名: 眼薬理 巻: 31 ページ: 5-11
• [雑誌論文] Mediator cyclin-dependent kinases upregulate transcription of inflammatory genes in cooperation with NF-κB and C/EBPβ on stimulation of Toll-like receptor 9. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, S., Hagihara, T., Horiuchi, Y., Okui, A., Wani, S., Yoshida, T., Inoue, T., Tanaka, A., Ito, T., Hirose, Y., and Ohkuma, Y.
  • 雑誌名: GENES TO CELLS 巻: 22 号: 3 ページ: 265-276
  • DOI: 10.1111/gtc.12475
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 核酸医薬の国内外の規制動向 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田 徳幸, 井上 貴雄
  • 雑誌名: PharmStage 巻: 16 ページ: 11-18
• [学会発表] 核酸医薬の開発中止品目の整理と考察-毒性発現の観点から- (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田 徳幸
  • 学会等名: 革新的バイオ研究開発シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 修飾型人工核酸の肝毒性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田 徳幸
  • 学会等名: 革新的バイオ研究開発シンポジウム
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪）
  • 年月日: 2017-01-20
  • 招待講演
• [学会発表] Evaluation of Off-target Effects of Splice-switching Oligonucleotides (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokuyuki Yoshida, Kiyomi Sasaki, Yuki Naito, Makoto Koizumi, Masakazu Tamura, Hiroaki Miida, Mitsuhiro Tagaya, Kazuchika Takagaki,Satoshi Obika, Mikihiko Naito, Takao Inoue
  • 学会等名: 13th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society
  • 国際学会
• [学会発表] 核酸医薬開発の現状と今後の展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田 徳幸
  • 学会等名: 第37回日本眼薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] スプライシング制御型アンチセンスのハイブリダイゼーション依存的オフターゲット効果の評価法に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田 徳幸，佐々木澄美，内藤雄樹，小泉 誠，田村正和，三井田宏明，多賀谷光洋，高垣和史，小比賀 聡，内藤幹彦，井上貴雄
  • 学会等名: 第9回日本RNAi研究会
• [学会発表] 修飾核酸搭載アンチセンスによる自然免疫活性化の評価に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本 誠司，堀内 祥行，萩原 衆子，吉田 徳幸，佐々木 澄美，小泉 誠，内藤 幹彦，小比賀 聡，植村 英俊，井上 貴雄
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第2回年会
  • 発表場所: 東京理科大学（東京）
  • 年月日: 2016-11-15
• [学会発表] アンチセンス医薬品の細胞内動態に関連する分子の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 澄美, 吉田 徳幸, 内田 恵理子, 内藤 幹彦, 佐藤 陽治, 小比賀 聡, 井上 貴雄
  • 学会等名: 第10回バイオ関連化学シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（金沢）
  • 年月日: 2016-09-07
• [学会発表] アンチセンス医薬品による相補配列依存的オフターゲット効果に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田 徳幸, 内藤 雄樹, 佐々木 澄美, 内田 恵理子, 小比賀 聡,内藤 幹彦, 井上 貴雄
  • 学会等名: 第8回日本RNAi研究会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島（広島）
  • 年月日: 2016-08-31
• [学会発表] Gapmer型アンチセンスの相補結合依存的オフターゲット効果に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田 徳幸, 内藤 雄樹, 佐々木 澄美, 内田 恵理子, 小比賀 聡,内藤 幹彦, 井上 貴雄
  • 学会等名: 第43回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: ウインクあいち（名古屋）
  • 年月日: 2016-06-29
• [学会発表] スプライシング制御型アンチセンスのオフターゲット効果の評価に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田 徳幸, 佐々木 澄美, 内藤 雄樹, 飯村 信,小泉 誠, 多賀谷 光洋, 高垣 和史, 小比賀 聡, 内藤 幹彦, 井上 貴雄
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] アンチセンス核酸の細胞内動態に関連する分子の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木澄美, 吉田 徳幸, 内田 恵理子, 内藤 幹彦, 佐藤 陽治, 小比賀 聡, 井上 貴雄
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Gapmer型アンチセンスによるTLR9を介した自然免疫活性化の評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本 誠司, 萩原 衆子, 吉田 徳幸, 佐々木 澄美, 飯村 信, 小泉 誠, 内藤 幹彦, 小比賀 聡, 植村 英俊, 井上 貴雄
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Mixmer型アンチセンスのToll様受容体を介した自然免疫活性化に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 萩原 衆子, 山本 誠司, 吉田 徳幸, 佐々木 澄美, 飯村 信, 小泉 誠, 内藤 幹彦, 小比賀 聡, 植村 英俊, 井上 貴雄
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Gapmer型アンチセンスによる相補結合依存的オフターゲット効果の安全性評価手法構築に向けた基盤研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田 徳幸, 内藤 雄樹，佐々木 澄美，内田 恵理子，小比賀 聡，佐藤 陽治，内藤 幹彦，井上 貴雄
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第1回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都）
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] オリゴ核酸の細胞内動態に関する分子の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 澄美, 吉田 徳幸, 内田 恵理子, 内藤 幹彦, 佐藤 陽治, 井上 貴雄
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第1回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都）
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] Gapmer型アンチセンスによる自然免疫活性化の評価に関する研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本 誠司，萩原 衆子, 吉田 徳幸, 佐々木 澄美, 飯村 信, 小泉 誠，内藤 幹彦, 小比賀 聡, 植村 英俊, 井上 貴雄
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第1回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都）
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] スプライシング制御型アンチセンスによって引き起こされる自然免疫活性化の評価に関する研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 萩原 衆子, 山本 誠司, 吉田 徳幸, 佐々木 澄美, 飯村 信, 小泉 誠, 内藤 幹彦、小比賀 聡, 植村 英俊, 井上 貴雄
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第1回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都）
  • 年月日: 2015-11-30