糖尿病によるマクロファージ炎症反応亢進機構と運動効果：ヘキソサミン代謝経路の役割

• 研究課題/領域番号: 15K01627
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: スポーツ科学
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 白土 健 杏林大学, 医学部, 助教 (60559384)
• 連携研究者: 木崎 節子 杏林大学, 医学部, 教授 (00322446)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ２型糖尿病 / 炎症 / Toll様受容体 / シグナル伝達 / ヘキソサミン代謝経路 / O-結合型N-アセチルグルコサミン / 感染防御 / 運動 / マクロファージ / 糖尿病 / 高血糖 / 糖鎖修飾 / インスリン

研究成果の概要

高血糖による炎症反応亢進と運動の改善効果の分子メカニズムを明らかにするため、マクロファージ（MΦ）の炎症性応答を調節するToll様受容体（TLR）シグナルとヘキソサミン代謝経路のクロストークを解析した。その結果、１）ヘキソサミン代謝経路はO-結合型N-アセチルグルコサミン（O-GlcNAc）修飾を介してMΦのTLRシグナルと炎症性応答をむしろ抑制していること、２）２型糖尿病マウスのMΦの炎症性応答能はむしろ低下し、感染防御機能の低下が示唆されること、３）この反応にはO-GlcNAc修飾は寄与していないこと、４）運動にはMΦの炎症性応答能を高めて感染防御機能を高める効果があることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Regular Voluntary Exercise Potentiates Interleukin-1β and Interleukin-18 Secretion by Increasing Caspase-1 Expression in Murine Macrophages (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirato K, Imaizumi K, Sakurai T, Ogasawara J, Ohno H, Kizaki T
  • 雑誌名: Mediators Inflamm 巻: 2017 ページ: 9290416-9290416
  • DOI: 10.1155/2017/9290416
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regular exercise improves inflammatory responses by resident or recruited macrophages against bacterial pathogens (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirato K, Sato S, Imaizumi K, Sakurai T, Ogasawara J, Oh-ishi S, Ohno H, Kizaki T
  • 雑誌名: Macrophage 巻: 4 ページ: 1-7
  • DOI: 10.14800/macrophage.1533
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enzyme-treated asparagus extract prevents hydrogen peroxide-induced pro-inflammatory responses by suppressing p65 nuclear translocation in skin L929 fibroblasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirato K, Takanari J, Sakurai T, Ogasawara J, Imaizumi K, Ohno H, Kizaki T
  • 雑誌名: Natural Product Communications 巻: 11 ページ: 1883-1888
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enzyme-treated asparagus extract attenuates hydrogen peroxide-induced matrix metalloproteinase-9 expression in murine skin fibroblast L929 cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirato K, Takanari J, Ogasawara J, Sakurai T, Imaizumi K, Ohno H, Kizaki T
  • 雑誌名: Natural Product Communications 巻: 11
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cerebral artery blood flow and oxygenation in the frontal lobe region in response to a judo chokehold (shimewaza) (2016)
  • 著者名/発表者名: Haga S, Sakurai T, Hamaoka T, Esaki K, Ueya K, Toshinai K, Miyazaki H, Ogasawara J, Shirato K, Hashimoto N, Katsumura T, Nioka S, Chance B, Yamaguchi I, Kizaki T, Ohno H
  • 雑誌名: Journal of Exercise, Sports & Orthopedics 巻: 3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Circadian Rhythm on Clinical and Pathophysiological Conditions and Inflammation (2015)
  • 著者名/発表者名: Kizaki T, Sato S, Shirato K, Sakurai T, Ogasawara J, Izawa T, Ohira Y, Suzuki K, Ohno H
  • 雑誌名: Critical Review in Immunology 巻: 35 号: 4 ページ: 261-275
  • DOI: 10.1615/critrevimmunol.2015014925
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Habitual exercise training acts as a physiological stimulator for constant activation of lipolytic enzymes in rat primary white adipocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara J, Izawa T, Sakurai T, Shirato K, Ishibashi Y, Ohira Y, Ishida H, Ohno H, Kizaki T
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications. 巻: 465 号: 1 ページ: 348-353
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.06.157
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Molecular Mechanism Underlying Continuous Exercise Training-Induced Adaptive Changes of Lipolysis in White Adipose Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Junetsu Ogasawara, Tetsuya Izawa, Tomonobu Sakurai, Takuya Sakurai, Ken Shirato, Yoshinaga Ishibashi, Hitoshi Ishida, Hideki Ohno, and Takako Kizaki
  • 雑誌名: Journal of Obesity 巻: 2015 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1155/2015/473430
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] インスリンによるマクロファージの脂質生合成促進作用と習慣的運動の効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，櫻井拓也，小笠原準悦，今泉和彦，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会学術総会（東京）
• [学会発表] ETASは紫外線による正常ヒト皮膚線維芽細胞のNF-κB核内移行を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，小宇田智子，高成 準，三栖茉奈美，櫻井拓也，小笠原準悦，今泉和彦，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会学術総会（東京）
• [学会発表] 習慣的運動によるマウス炎症性マクロファージのIL-1βとIL-18分泌亢進のメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，櫻井拓也，小笠原準悦，石橋義永，大石修司，今泉和彦，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第87回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2017-03-26
• [学会発表] 酸化ストレスによる皮膚線維芽細胞の炎症性応答に対するETASの予防効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，高成 準，櫻井拓也，小笠原準悦，石橋義永，今泉和彦，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第87回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2017-03-26
• [学会発表] インスリンによるマクロファージ泡沫化亢進のメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，櫻井拓也，小笠原準悦，今泉和彦，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第90回日本生化学会大会（神戸市）
• [学会発表] マクロファージの泡沫化に対するインスリンの影響と習慣的運動の効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，櫻井拓也，木本紀代子，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第46回杏林医学会総会（三鷹市）
• [学会発表] O-linked N-acetylglucosamine but not high glucose suppresses lipopolysaccharide-stimulated macrophage inflammatory responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirato K, Sakurai T, Ogasawara J, Imaizumi K, Ohno H, Kizaki T
  • 学会等名: RIKEN International Symposium “Systems Glycobiology and Beyond―Toward a bridge between fundamental research and applied science―” (Wako, Japan)
  • 国際学会
• [学会発表] マクロファージのインスリン感受性に及ぼす自発性運動の効果とその生理的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，櫻井拓也，小笠原準悦，今泉和彦，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第72回日本体力医学会大会（松山市）
• [学会発表] Enzyme-treated asparagus extract has suppressive effect on ultraviolet-B radiation-induced NF-κB nuclear translocation in normal human dermal fibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirato K, Takanari J, Misu M, Koda T, Sakurai T, Ogasawara J, Ishibashi Y, Imaizumi K, Ohno H, Kizaki T
  • 学会等名: The 25th International Congress on Nutrition and Integrative Medicine (ICNIM2017) (Sapporo, Jpan)
  • 国際学会
• [学会発表] マウス炎症性マクロファージのサイトカイン分泌能に及ぼす習慣的自発性運動の効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，櫻井拓也，小笠原準悦，木本紀代子，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第45回杏林医学会総会
  • 発表場所: 三鷹
  • 年月日: 2016-11-19
• [学会発表] 酵素処理アスパラガス抽出物はH2O2による皮膚線維芽細胞株L929のp65核内移行を抑制することにより炎症性応答を軽減する (2016)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，高成 準，櫻井拓也，小笠原準悦，今泉和彦，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] マウスマクロファージのインフラマソーム依存性サイトカイン分泌は自発性走運動により増強される (2016)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，櫻井拓也，小笠原準悦，大石修司，今泉和彦，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第71回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2016-09-23
• [学会発表] Suppressive effects of enzyme-treated asparagus extract on hydrogen peroxide-stimulated inflammatory responses in murine L929 skin fibroblasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirato K, Takanari J, Sakurai T, Ogasawara J, Ishibashi Y, Imaizumi K, Ohno H, Kizaki T
  • 学会等名: The 24th International Congress on Nutrition and Integrative Medicine (ICNIM2016)
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2016-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] 酸化ストレスによる皮膚線維芽細胞のMMP発現誘導に対するETASの効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，高成 準，小笠原準悦，櫻井拓也，石橋義永，今泉和彦，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第86回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 旭川
  • 年月日: 2016-05-11
• [学会発表] Acute swimming exercise can accelerate the browning of skeletal muscle in interscapular region (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara J, Sakurai T, Shirato K, Ishibashi Y, Ohno H, Kizaki T
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-03-22
• [学会発表] 運動は糖尿病をどのように改善するか？ (2016)
  • 著者名/発表者名: 白土 健
  • 学会等名: 早稲田大学人科生命科学系公開シンポジウム「生命の理解からはじまる人間科学」
  • 発表場所: 所沢
  • 年月日: 2016-02-07
• [学会発表] マクロファージのO-結合型N-アセチルグルコサミン修飾調節機構に及ぼす運動トレーニングの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，櫻井拓也，小笠原準悦，今泉和彦，谷口直之，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] ラットリンパ球サブセット数に及ぼすニンニク主要含硫化合物投与の効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 牧野友祐，白土 健，橋爪陽子，川島 悠，立屋敷かおる，今泉和彦
  • 学会等名: 第165回日本体力医学会関東地方会
  • 発表場所: 三鷹
  • 年月日: 2015-11-28
• [学会発表] 加齢性慢性炎症性疾患に対する運動効果：マクロファージ時計遺伝子をプローブとして (2015)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，櫻井拓也，小笠原準悦，楊 國昌，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第44回杏林医学会総会
  • 発表場所: 三鷹
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] マウス腹腔マクロファージのO-結合型N-アセチルグルコサミン修飾に及ぼす自発性走運動の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，櫻井拓也，小笠原準悦，石橋義永，今泉和彦，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第70回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] 亜鉛欠乏による幼齢ラットの成長抑制とinsulin-like growth factor-1 receptorの発現応答 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今泉和彦，白土 健，小林 歩，川島 悠，鈴木 惇，牧野友祐，佐々木裕子，鈴木英樹，立屋敷かおる
  • 学会等名: 第70回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] 亜鉛欠乏による成熟ラットの直腸温および褐色脂肪細胞のUCP1発現の応答 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木英樹，白土 健，船木留里，川島 悠，山本直樹，久保孝史，牧野友祐，佐々木裕子，立屋敷かおる，今泉和彦
  • 学会等名: 第70回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] 亜鉛欠乏による成熟および幼齢の各ラットの白血球系細胞の応答の比較 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川島 悠，白土 健，山本直樹，久保孝史，牧野友祐，佐々木裕子，鈴木英樹，立屋敷かおる，今泉和彦
  • 学会等名: 第70回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] ニンニクの主要含硫化合物投与によるラット総白血球数とリンパ球サブセット数の応答 (2015)
  • 著者名/発表者名: 牧野友祐，白土 健，橋爪陽子，山村真由，川島 悠，佐々木裕子，鈴木英樹，立屋敷かおる，今泉和彦
  • 学会等名: 第70回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] Voluntary exercise reduces O-linked N-acetylglucosamine levels in murine macrophages (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirato K, Sakurai T, Ogasawara J, Ishibashi Y, Kato H, Izawa T, Ohira Y, Imaizumi K, Ohno H, Kizaki T
  • 学会等名: The 16th International Biochemistry of Exercise Conference (IBEC2015)
  • 発表場所: Sao Paulo, Brazil
  • 年月日: 2015-09-07
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of acute swimming exercise on switching action of PRDM16 in skeletal muscles (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara J, Izawa T, Sakurai T, Shirato K, Kato H, Ishibashi Y, Ohira Y, Ohno H, Kizaki T
  • 学会等名: The 16th International Biochemistry of Exercise Conference (IBEC2015)
  • 発表場所: Sao Paulo, Brazil
  • 年月日: 2015-09-07
  • 国際学会
• [学会発表] The TGF-β-TIMP1 pathway, which inhibits glucose uptake in adipocytes, is attenuated by exercise training (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Ogasawara J, Shirato K, Ishibashi Y, Kato H, Izawa T, Ohira Y, Ohno H, Kizaki T
  • 学会等名: The 16th International Biochemistry of Exercise Conference (IBEC2015)
  • 発表場所: Sao Paulo, Brazil
  • 年月日: 2015-09-07
  • 国際学会
• [学会発表] ETASはPC12細胞の神経突起の形成を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 小笠原準悦，高成 準，白土 健，櫻井拓也，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第25回体力・栄養・免疫学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-08-22
• [学会発表] Enzyme-treated asparagus extract attenuates hydrogen peroxide-induced matrix metalloproteinase-9 expression in murine dermal fibroblast L929 (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirato K, Takanari J, Ogasawara J, Sakurai T, Ishibashi Y, Imaizumi K, Ohno H, Kizaki T
  • 学会等名: The 23rd International Congress on Nutrition and Integrative Medicine (ICNIM2015)
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2015-07-25
  • 国際学会
• [学会発表] 富士登山に対する酸化ストレスセンサーの変動 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西尾聖剛，笹尾真実，白土 健，小笠原準悦，櫻井拓也，木崎節子，大野秀樹，長澤純一
  • 学会等名: 第23回日本運動生理学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] 運動トレーニングは脂肪組織のTGF-β-TIMP1経路を減弱させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫻井拓也，小笠原準悦，白土 健，石橋義永，井澤鉄也，大野秀樹，木崎節子
  • 学会等名: 第164回日本体力医学会関東地方会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-07-11
• [学会発表] Enzyme-treated asparagus extract (ETAS) induces heat shock protein 70 expression and attenuates stress (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara J, Shirato K, Sakurai T, Ohno H, Kizaki T
  • 学会等名: The 12th Asian Congress of Nutrition (ACN2015)
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2015-05-14
  • 国際学会 / 招待講演