筋ジストロフィー治療のためのバイパス糖鎖の合成研究

• 研究課題/領域番号: 15K01823
• 研究種目: 基盤研究(Ｃ)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 田村 純一 鳥取大学, 農学部, 教授 (30221401)
• 研究協力者: 田村 敬裕
• 研究期間 (年度): 2015-10-21 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ジストログリカン / バイパス糖鎖 / 糖鎖合成 / 筋ジストロフィー

研究成果の概要

本研究は糖鎖異常型筋ジストロフィー治療を目的として、ラミニンとの親和性によってラミニンと効果的に結合できるバイパス糖鎖を合成するため、マトリグリカンを構成するオリゴ糖鎖を化学合成し、天然物の構造が正しいことを有機合成化学的に証明した。一方、マトリグリカンの還元側に位置するキシロシルリビトールリン酸を位置及び立体選択的に化学合成し、天然物の構造決定を検証するとともに、マトリグリカンの酵素的伸長のプライマー候補を得ることに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖鎖異常型筋ジストロフィーは、基底膜上のラミニンと細胞膜上のαジストログリカンを連結する糖鎖（マトリグリカン:MG）が正常に生合成されないため発症する有効な治療方法のない難病である。本研究ではMGの構成オリゴ糖の化学合成に成功した。一方、MGの還元側に位置するキシロシルリビトールリン酸の合成にも成功し、天然物の構造決定を検証するとともに、MGの酵素的伸長のプライマー候補を得た。MGの化学的再構築によりバイパス化合物の合成に道筋をつけた。この化合物が糖鎖医薬として実証されれば、ポスト遺伝子治療として医学薬学的に大きな波及効果が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Regio- and stereo-controlled synthesis of b-Xyl(1-4)Rbo-5P1-Rbo, the partial structure of O-mannosyl glycan (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tamura and Jun-ichi Tamura
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 60 号: 6 ページ: 465-468
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2018.12.065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Compositional analysis of the glycosaminoglycan family in velvet antlers of Sika deer (Cervus nippon) at different growing stages. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda-Okuda N, Mizumoto S, Zhang Z, Kim SK, Lee CH, Jeon BT, Hosaka YZ, Kadomatsu K, Yamada S, Tamura JI.
  • 雑誌名: Glycoconj. J. 巻: 1 号: 2 ページ: 114-124
  • DOI: 10.1007/s10719-019-09859-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Glycan sulfation patterns define autophagy flux at axon tip through PTPRs-cortactin axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Sakamoto, Tomoya Ozaki, Yen-Chun Ko, Cheng-Fang Tsai, Yuanhao Gong, Masayoshi Morozumi, Yoshitomo Ishikawa, Kenji Uchimura, Satomi Nadanaka, Hiroshi Kitagawa, Medal Manuel L. Zulueta, Anadaraju Bandaru, Jun-ichi Tamura, Shang-Cheng Hung, and Kenji Kadomatsu
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chondroitin sulfate-D promotes neurite outgrowth by acting as an extracellular ligand for neuronal integrin aVb3 (2019)
  • 著者名/発表者名: Miharu Shida, Tadahisa Mikami, Jun-ichi Tamura, and Hiroshi Kitagawa
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta General Subjects 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生化学機能を持つコンドロイチン硫酸オリゴ糖の精密化学合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田村純一
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ 巻: 61 号: 5 ページ: 239-245
  • DOI: 10.1627/jpi.61.239
  • NAID: 130007480056
  • ISSN: 1346-8804, 1349-273X
  • 年月日: 2018-09-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of chondroitin sulfate CC and DD tetrasaccharides and interactions with 2H6 and LY111. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, K., Nakata, T., Takeda-Okuda, N., Nadanaka, S., Kitagawa, H., and Tamura, J.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 26 号: 5 ページ: 1016-1016
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2018.01.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Total synthesis of TMG-chitotriomycin based on an automated electrochemical assembly of a disaccharide building block (2017)
  • 著者名/発表者名: Isoda Yuta、Sasaki Norihiko、Kitamura Kei、Takahashi Shuji、Manmode Sujit、Takeda-Okuda Naoko、Tamura Jun-ichi、Nokami Toshiki、Itoh Toshiyuki
  • 雑誌名: Beilstein Journal of Organic Chemistry 巻: 13 ページ: 919-924
  • DOI: 10.3762/bjoc.13.93
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A characteristic chondroitin sulfate trisaccharide unit with a sulfated fucose branch exhibits neurite outgrowth-promoting activity: Novel biological roles of fucosylated chondroitin sulfates isolated from the sea cucumber Apostichopus japonicus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shida M., Mikami T., Tamura J.I., Kitagawa H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 487(3) 号: 3 ページ: 678-683
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of a biotinylated keratan sulfate tetrasaccharide composed of dimeric Galβ1-4GlcNAc6Sβ (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda-Okuda Naoko、Yamaguchi Yoshiki、Uzawa Jun、Tamura Jun-ichi
  • 雑誌名: Carbohydrate Research 巻: 452 ページ: 97-107
  • DOI: 10.1016/j.carres.2017.09.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Degree of suppression of mouse myoblast cell line C2C12 differentiation varies according to chondroitin sulfate subtype (2016)
  • 著者名/発表者名: Warita K, Oshima N, Tamura J, Okuda-Takeda N, Hosaka YZ.
  • 雑誌名: Marine Drugs 巻: 14 (10) 号: 10 ページ: 193-193
  • DOI: 10.3390/md14100193
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 魚介類不可食部に含まれるコンドロイチン硫酸～廃棄物の高付加価値化～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村純一
  • 雑誌名: 化学と生物 巻: 6 ページ: 372-374
  • NAID: 130006772580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Facile analysis of contents and compositions of the chondroitin sulfate/dermatan sulfate hybrid chain in shark and ray tissues (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoko Takeda, Sawako Horai and Jun-ichi Tamura
  • 雑誌名: Carbohydrate Research 巻: 424 ページ: 54-58
  • DOI: 10.1016/j.carres.2016.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GlcUAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xyl(2-O-phosphate) is the preferred substrate for chondroitin N-acetylgalactosaminyltransferase-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumikawa T, Sato B, Mikami T, Tamura J, Igarashi M, Kitagawa H
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290(9) 号: 9 ページ: 5438-5448
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.603266
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Application of 2,2,2-Trichloroethyl Sulfate to the Synthesis of Chondroitin Sulfate C and D (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenya Matsushita, Tomomi Nakata, and Jun-ichi Tamura
  • 雑誌名: Carbohydrate Research 巻: 406 ページ: 76-85
  • DOI: 10.1016/j.carres.2015.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] O-マンノシルグリカンの部分構造，Xylb1-4Rbo1-P-5Rboの合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村敬裕、田村純一
  • 学会等名: 日本農芸化学会２０１９年度大会
• [学会発表] 野生エゾシカ(Cervus nippon yesoensis)内臓と軟骨組織に含まれるコンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸の組成分析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田-奥田尚子、田村純一
  • 学会等名: 日本農芸化学会２０１９年度大会
• [学会発表] Analytical study on chondroitin sulfate in the internal organs of wild deer, Cervus nippon (2019)
  • 著者名/発表者名: 延 水晶、武田-奥田尚子、田村純一
  • 学会等名: 日本農芸化学会２０１９年度大会
• [学会発表] SYNTHESIS OF Xylb1-4Rbo, PARTIAL STRUCTURE OF O-MANNOGLYCAN (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tamura, Jun-ichi Tamura
  • 学会等名: XXth International Carbohydrate Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] ANALYTICAL STUDY OF CHONDROITIN SULFATE IN DEER ANTLER (2018)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Tamura, Asumi Uemura, Yuga Inoue, Daiki Sugita, Yuka Omura, Yuna Uemura, Marin Mitani, Akari Tani, Byong-tae Jeon, Chi-ho Lee, Soo-ki Kim, and Naoko Takeda-Okuda
  • 学会等名: XXth International Carbohydrate Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] ハイブリッド型ビオチン化コンドロイチン硫酸四糖の合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上村明寿美、松下健也、中田有美、武田-奥田尚子、田村純一
  • 学会等名: 第３７回日本糖質学会年会
• [学会発表] 野生シカと野生イノシシに含まれるコンドロイチン硫酸の組成分析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田村純一、児玉芽衣、田中尊美、長谷坂洵也、神谷晶子、坂本ちやこ、下野晴菜、高嶋千華子、武田-奥田尚子
  • 学会等名: 第３７回日本糖質学会年会
• [学会発表] O-マンノシルグリカン部分構造；bXyl(1-4)Rbo5Pの合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田村敬裕、田村純一
  • 学会等名: 第３７回日本糖質学会年会
• [学会発表] 硫酸化糖鎖はPTPRs/Cortactin/Autophagy系を介して損傷後神経軸索再生を阻害する (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂元一真、尾崎智也、キョウ エンコウ、田村純一、門松健治
  • 学会等名: 第３７回日本糖質学会年会
• [学会発表] ハイブリッド型コンドロイチン硫酸オリゴ糖の合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上村明寿美、松下健也、中田有美、武田-奥田尚子、田村純一
  • 学会等名: 日本農芸化学会２０１８年度中四国支部大会
• [学会発表] O-マンノシルグリカン部分構造Xylb1-4Rbo5Pの合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田村敬裕、田村純一
  • 学会等名: 日本農芸化学会２０１８年度中四国支部大会
• [学会発表] Synthesis of biotinylated chondroitin sulfate DA and AD tetrasaccharides (2018)
  • 著者名/発表者名: Asumi Uemura, Kenya Matsushita, Tomomi Nakata, Jun-ichi Tamura
  • 学会等名: 日韓合同国際シンポジウム（AFELiSA）2018年度大会
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis of Xylb1-4Rbo5P, partial structure of O-mannosylglycan (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tamura, Jun-ichi Tamura
  • 学会等名: 日韓合同国際シンポジウム（AFELiSA）2018年度大会
  • 国際学会
• [学会発表] 野生ニホンジカ未利用部位に含まれるコンドロイチン硫酸の分析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田村純一、武田-奥田尚子
  • 学会等名: 日本農芸化学会２０１８年度大会
• [学会発表] ハイブリッド型ビオチン化コンドロイチン硫酸オリゴ糖の合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上村明寿美、武田-奥田尚子、田村純一
  • 学会等名: 日本農芸化学会２０１８年度大会
• [学会発表] Systematic synthesis of glycosaminoglycan oligosaccharides (2018)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Tamura
  • 学会等名: 255th ACS National Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synthesis of Hybrid Type Chondroitin Sulfate Oligosaccharides Bound to Biotin via Hydrophilic Linker (2017)
  • 著者名/発表者名: Asumi Uemura, Kenya Matsushita, Tomomi Nakata, Jun-ichi Tamura
  • 学会等名: Eurocarb19
  • 国際学会
• [学会発表] Analytical Studies on Chondroitin Sulfate in the Tissue of Fish in Different Environments (2017)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Tamura, Kento Ueda, Tomomi Nakata, Natsumi Nakatani, Yuki Mizuta, Mai Yamamoto, Kanae Ohshita, Naoko Takeda-Okuda
  • 学会等名: Eurocarb19
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of histological features and chondroitin sulfate synthesizing-cells in Japanese deer antler (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshinao Z. Hosaka, Aimi Suzuki, Naoko Takeda-Okuda, Jun-ichi Tamura, Katsuhiko Warita
  • 学会等名: Eurocarb19
  • 国際学会
• [学会発表] ハイブリッド型コンドロイチン硫酸オリゴ糖の合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上村明寿美、武田－奥田尚子、田村純一
  • 学会等名: 第３６回日本糖質学会年会
• [学会発表] ビオチン化コンドロイチン硫酸四糖と糖特異的抗体との結合活性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田村純一、松下健也、中田有美、武田－奥田尚子、灘中里美、北川裕之
  • 学会等名: 第３６回日本糖質学会年会
• [学会発表] ニホンジカ鹿茸に含まれるコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸の分析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武田－奥田尚子、内村健治、門松健治、田村純一
  • 学会等名: 第３６回日本糖質学会年会
• [学会発表] シカの角（鹿茸）に含まれるヘパラン硫酸の定量解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井貴夢、伊藤ゆき乃、武田－奥田尚子、田村純一、山田修平
  • 学会等名: 第３６回日本糖質学会年会
• [学会発表] グリコサミノグリカン中の硫酸化バターンの頻度が損傷後の軸索運命を決定する (2017)
  • 著者名/発表者名: キョウエンコウ、坂元一真、尾崎智也、Shang-Cheng Hung、田村純一、門松健治
  • 学会等名: 第３６回日本糖質学会年会
• [学会発表] アフリカツメガエル消化管のコンドロイチン硫酸の組成とコンドロイチン硫酸基転移酵素の発現解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡秀俊，武田-奥田尚子，田村純一，割田克彦，保坂善真
  • 学会等名: 第160回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] ナマコ由来フコシル化コンドロイチン硫酸における神経突起伸長活性の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 志田美春、三上雅久、田村純一、北川裕之
  • 学会等名: 第６７回日本薬学会近畿支部大会
• [学会発表] 多糖合成を指向したオリゴ糖の精密合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田村純一
  • 学会等名: 高分子討論会
• [学会発表] オリゴ糖鎖の精密化学合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田村純一
  • 学会等名: 石油・石油化学討論会
  • 招待講演
• [学会発表] 野生のニホンジカ鹿茸に含まれるコンドロイチン硫酸の分析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田村純一、◯三谷真鈴、植村優那、大村優華、谷明里、武田-奥田尚子
  • 学会等名: 日本農芸化学会２０１７年度大会
  • 発表場所: 京都女子大学（京都府京都市）
• [学会発表] 異なる生息環境下での鹿茸に含まれるコンドロイチン硫酸の比較分析 (2017)
  • 著者名/発表者名: ◯武田-奥田尚子、全炳台、李致鎬、金守基、田村純一
  • 学会等名: 日本農芸化学会２０１７年度大会
  • 発表場所: 京都女子大学（京都府京都市）
• [学会発表] ビオチン化コンドロイチン硫酸オリゴ糖の合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: ◯上村明寿美、松下健也、中田有美、武田-奥田尚子、田村純一
  • 学会等名: 日本農芸化学会２０１７年度大会
  • 発表場所: 京都女子大学（京都府京都市）
• [学会発表] 生息環境の異なる魚類に含まれるコンドロイチン硫酸の分析 (2017)
  • 著者名/発表者名: ◯田村純一、上田健人、武田-奥田尚子
  • 学会等名: 日本農芸化学会２０１７年度大会
  • 発表場所: 京都女子大学（京都府京都市）
• [学会発表] 軟骨魚由来コンドロイチン硫酸の含有量と組成分析 (2016)
  • 著者名/発表者名: ◯武田－奥田尚子、寳來佐和子、田村純一
  • 学会等名: 第３５回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 高知市文化プラザ（高知県高知市）
  • 年月日: 2016-09-01
• [学会発表] アフリカツメガエル消化管のコンドロイチン硫酸組成とコンドロイチン硫酸基転移酵素の発現解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: ◯岡秀俊、田村純一、武田－奥田尚子、割田克彦、保坂善真
  • 学会等名: 第３５回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 高知市文化プラザ（高知県高知市）
  • 年月日: 2016-09-01
• [学会発表] コンドロイチン硫酸D型オリゴ糖の合成 (2016)
  • 著者名/発表者名: ◯上村明寿美、松下健也、中田有美、武田－奥田尚子、田村純一
  • 学会等名: 第３５回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 高知市文化プラザ（高知県高知市）
  • 年月日: 2016-09-01
• [学会発表] 魚介類に含まれるコンドロイチン硫酸の組成分析 (2016)
  • 著者名/発表者名: ◯武田尚子、田村純一
  • 学会等名: 第３０回海洋生物活性談話会
  • 発表場所: 鳥取大学（鳥取県鳥取市）
  • 年月日: 2016-05-14
• [学会発表] 鹿茸に含まれるコンドロイチン硫酸の分析 (2016)
  • 著者名/発表者名: ○武田尚子、上村明寿美、井之上侑雅、鎌田和、杉田大輝、田村純一
  • 学会等名: 日本農芸化学会２０１６年度大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] 異なる環境に生息する魚類に含まれるコンドロイチン硫酸の分析 (2016)
  • 著者名/発表者名: ○田村純一、上田健人、武田尚子
  • 学会等名: 日本農芸化学会２０１６年度大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] Synthetic Studies on Glycosaminoglycan Oligosaccharides (2016)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Tamura
  • 学会等名: The 3rd Symposium on Glyco-Neuroscience
  • 発表場所: 淡路島夢舞台国際会議場（淡路市）
  • 年月日: 2016-01-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 伸長期におけるシカ角の組織学的特徴とコンドロイチン硫酸産生細胞の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: ◯鈴木愛実、武田-奥田尚子、田村純一、割田克彦、保坂善真
  • 学会等名: 第１５９回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 日大生物資源科学部（神奈川県藤沢市）
• [学会発表] 筋分化過程におけるコンドロイチン硫酸の役割と機能の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: ○大島奈々、割田克彦、田村純一、保坂善真
  • 学会等名: 第70回日本解剖学会中国・四国支部学術集会
  • 発表場所: 愛媛大学城北キャンパス（松山）
  • 年月日: 2015-10-24
• [図書] インターローカル つながる地域と海外 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田村純一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 筑波書房
• [図書] 糖鎖の新機能開発・応用ハンドブック～創薬・医療から食品開発まで (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村純一
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: （株）エヌ・ティー・エス