神経筋接合部における増殖因子の役割

• 研究課題/領域番号: 15K06707
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経生理学・神経科学一般
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 大河原 美静 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80589606)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 神経筋接合部 / シグナル伝達経路 / 増殖因子

研究成果の概要

神経筋接合部（NMJ）とは、脊髄運動神経と骨格筋を結ぶシナプスである。未だNMJ形態形成、成熟に関わる因子の全容が明らかでなく、既知の因子の作用機序も十分に解明されていない。
本研究では、NMJ形成に関わる増殖因子やその下流のシグナル伝達経路を明らかにするために研究を行い、Rspo2やFGF18に代表される分泌因子がNMJの機能に必要なMuSKの活性化やAChRの集積を制御し、最終的にNMJの成熟や維持に関わっていることを証明した。加えて、IGF、TGFbeta、hedgehogがNMJ形成に関与する可能性を示唆した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NMJの増殖因子の機能を知ることで、神経シナプス形成における増殖因子の役割を知るための基盤となる知識を得られる。AChRなどNMJで機能する分子の先天的な遺伝子変異によってもたらされる先天性筋無力症候群の病態研究にもつながる。

研究成果

• [雑誌論文] Mianserin suppresses R-spondin 2-induced activation of Wnt/β-catenin signaling in chondrocytes and prevents cartilage degradation in a rat model of osteoarthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Okura Toshiaki、Ohkawara Bisei、Takegami Yasuhiko、Ito Mikako、Masuda Akio、Seki Taisuke、Ishiguro Naoki、Ohno Kinji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 2808-2808
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39393-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential effects of spinal motor neuron-derived and skeletal muscle-derived Rspo2 on acetylcholine receptor clustering at the neuromuscular junction (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Jin、Ito Mikako、Ohkawara Bisei、Masuda Akio、Ohno Kinji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 13577-13577
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31949-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of Fgf18 causes abnormal clustering of motor nerve terminals at the neuromuscular junction with reduced acetylcholine receptor clusters (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Kenyu、Ohkawara Bisei、Yagi Hideki、Nakashima Hiroaki、Tsushima Mikito、Ota Kyotaro、Konishi Hiroyuki、Masuda Akio、Imagama Shiro、Kiyama Hiroshi、Ishiguro Naoki、Ohno Kinji
  • 雑誌名: Sceintific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 434-434
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18753-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fluoxetine ameliorates cartilage degradation in osteoarthritis by inhibiting Wnt/β-catenin signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Kentaro、Ohkawara Bisei、Ito Mikako、Masuda Akio、Hirakawa Akihiro、Sakai Tadahiro、Hiraiwa Hideki、Hamada Takashi、Ishiguro Naoki、Ohno Kinji
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 9 ページ: e0184388-e0184388
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184388
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SRSF1 suppresses selection of intron-distal 5′ splice site of DOK7 intron 4 to generate functional full-length Dok-7 protein (2017)
  • 著者名/発表者名: Ahsan Khalid Bin、Masuda Akio、Rahman Mohammad Alinoor、Takeda Jun-ichi、Nazim Mohammad、Ohkawara Bisei、Ito Mikako、Ohno Kinji
  • 雑誌名: Sceintific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 10446-10446
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11036-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Agrin-LRP4-MuSK signaling as a therapeutic target for myasthenia gravis and other neuromuscular disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno Kinji、Ohkawara Bisei、Ito Mikako
  • 雑誌名: Expert Opin Ther Targets. 巻: 21 号: 10 ページ: 949-958
  • DOI: 10.1080/14728222.2017.1369960
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated FGFR3 promotes bone formation via accelerating endochondral ossification in mouse model of distraction osteogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Osawa Yusuke、Matsushita Masaki、Hasegawa Sachi、Esaki Ryusaku、Fujio Masahito、Ohkawara Bisei、Ishiguro Naoki、Ohno Kinji、Kitoh Hiroshi
  • 雑誌名: Bone 巻: 105 ページ: 42-49
  • DOI: 10.1016/j.bone.2017.05.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wnt/β-catenin signaling suppresses expressions of Scx, Mkx, and Tnmd in tendon-derived cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto Yasuzumi、Ohkawara Bisei、Sakai Tadahiro、Ito Mikako、Masuda Akio、Ishiguro Naoki、Shukunami Chisa、Docheva Denitsa、Ohno Kinji
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 7 ページ: e0182051-e0182051
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0182051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Competitive regulation of alternative splicing and alternative polyadenylation by hnRNP H and CstF64 determines acetylcholinesterase isoforms (2017)
  • 著者名/発表者名: Nazim M, Masuda A, Rahman MA, Nasrin F, Takeda JI, Ohe K, Ohkawara B, Ito M, Ohno K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: - ページ: 1455-1468
  • DOI: 10.1093/nar/gkw823
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular hydrogen suppresses activated Wnt-catenin signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Lin, B. Ohkawara, M. Ito, N. Misawa, K. Miyamoto, Y. Takegami, A. Masuda, S. Toyokuni, K Ohno
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 25 号: 1 ページ: 31986-31986
  • DOI: 10.1038/srep31986
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] R-spondin 2 promotes acetylcholine receptor clustering at the neuromuscular junction via Lgr5. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H., Ohkawara B., Ishigaki S., Fukudome T., Ito K., Tsushima M., Konishi H., Okuno T., Yoshimura T., Ito M., Masuda A., Sobue G., Kiyama H., Ishiguro N., Ohno K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 22 号: 1 ページ: 28512-28512
  • DOI: 10.1038/srep28512
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenylbutazone induces expression of MBNL1 and suppresses formation of MBNL1-CUG RNA foci in a mouse model of myotonic dystrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Chen G, Masuda A, Konishi H, Ohkawara B, Ito M, Kinoshita M, Kiyama H, Matsuura T, Ohno K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 25317-25317
  • DOI: 10.1038/srep25317
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] R-spondin 2 facilitates differentiation of proliferating chondrocytes into hypertrophic chondrocytes by enhancing Wnt/β-catenin signaling in endochondral ossification. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takegami Y, Ohkawara B, Ito M, Masuda A, Nakashima H, Ishiguro N, Ohno K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: S0006-291X(16) 号: 1 ページ: 30400-4
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.089
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zonisamide Enhances Neurite Elongation of Primary Motor Neurons and Facilitates Peripheral Nerve Regeneration In Vitro and in a Mouse Model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagi H, Ohkawara B, Nakashima H, Ito K, Tsushima M, Ishii H, Noto K, Ohta K, Masuda A, Imagama S, Ishiguro N, Ohno K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10(11) 号: 11 ページ: e0142786-e0142786
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0142786
  • NAID: 120005946839
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Collagen Q and anti-MuSK autoantibody competitively suppress agrin/LRP4/MuSK signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Otsuka K, Ito M, Ohkawara B, Masuda A, Kawakami Y, Sahashi K, Nishida H, Mabuchi N, Takano A, Engel AG, Ohno K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 13928-13928
  • DOI: 10.1038/srep13928
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impaired Synaptic Development, Maintenance, and Neuromuscular Transmission in LRP4-Related Myasthenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Selcen D, Ohkawara B, Shen XM, McEvoy K, Ohno K, Engel AG.
  • 雑誌名: JAMA Neurol. 巻: 72(8) 号: 8 ページ: 889-96
  • DOI: 10.1001/jamaneurol.2015.0853
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A missense mutation in domain III in HSPG2 in Schwartz-Jampel syndrome compromises secretion of perlecan into the extracellular space. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwata S, Ito M, Nakata T, Noguchi Y, Okuno T, Ohkawara B, Masuda A, Goto T, Adachi M, Osaka H, Nonaka R, Arikawa-Hirasawa E, Ohno K.
  • 雑誌名: Neuromuscul Disord. 巻: 25(8) 号: 8 ページ: 667-71
  • DOI: 10.1016/j.nmd.2015.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Position-specific binding of FUS to nascent RNA regulates mRNA length. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda A, Takeda J, Okuno T, Okamoto T, Ohkawara B, Ito M, Ishigaki S, Sobue G, Ohno K.
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 29(10) 号: 10 ページ: 1045-57
  • DOI: 10.1101/gad.255737.114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Mianserin suppresses R-spondin 2-induced activation of Wnt/β-catenin signaling in chondrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: 大河原 美静
  • 学会等名: 2018 Wnt meeting in Heidelberg
  • 国際学会
• [学会発表] Wnt/beta-catenin signaling in chondrocytes for cartilage degradation of osteoarthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: 大河原 美静
  • 学会等名: 分子生物学会ワークショップ
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Wnt-related molecules at mammalian neuromuscular junction (2017)
  • 著者名/発表者名: Bisei Ohkawara
  • 学会等名: Wnt Gordon Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 経筋接合部の構成因子としてのCTGFの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大河原美静、大野欽司
  • 学会等名: ＣＣＮファミリー研究会
  • 発表場所: 岡山大学鹿田キャンパス内(岡山県岡山市)
• [産業財産権] Ｒ－スポンジン２によるＷｎｔ／βーカテニン (2018)
  • 発明者名: 大河原美静、大野欽司、大倉俊昭、石黒直樹
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] 末梢神経障害治療薬 (2015)
  • 発明者名: 大野 欽司、石黒 直樹、大河原 美静、八木 秀樹
  • 権利者名: 国立大学法人名古屋大学、大日本住友製薬
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-193291
  • 出願年月日: 2015-09-30