神経変性疾患：特異的異常蛋白はシナプスを越えるのか

• 研究課題/領域番号: 15K06754
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 小柳 清光 信州大学, 医学部, 特任教授 (00134958)
• 研究分担者: 柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / パーキンソン認知症 / グアム / リン酸化タウ / リン酸化TDP-43 / 病変ステージ / 伝播 / パーキンソン－認知症 / ALS / 軸索 / TDP-43 / プリオン仮説

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）19剖検例の下位運動神経細胞の軸索でリン酸化（p-）TDP-43が多数見られ，顆粒状－網状封入体と塊状封入体の2形態を呈した。赤核細胞周囲の前シナプス内にp-TDP-43が観察されたが後シナプスには見られず，経シナプス伝播は認められなかった。グアム島のパーキンソン認知症とALSのp-タウの脳内進展は4段階に分けられ、それはアルツハイマー病とは全く異なっていた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病（AD），筋萎縮性側索硬化症（ALS），前頭側頭葉変性症，パーキンソン病などのレビー小体病，グアム島のパーキンソン認知症（G-PDC）などは原因不明で根本的治療法が無い致死性の疾患である。これらの疾患は特異的蛋白が脳脊髄に発現して伝播拡散し沈着することで発症する。これらの変性疾患を予防および治療するには、それぞれの特異蛋白がどのようにして神経組織に発現し拡散伝播するのか、そのメカニズムを解明することが重要である。本研究はALSの脳脊髄におけるリン酸化TDP-43の軸索内所見を初めて明らかにし、G-PDCのリン酸化タウの進展様式がADとは異なることを見出し報告した。

研究成果

• [国際共同研究] ユトレヒト大学(オランダ)
• [雑誌論文] First pathological report of a de novo CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma patient presenting with Guillain-Barre syndrome-like neuropathy due to neurolymphomatosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayasi M, Sakai Y, Kariya Y, Sakai H, Hineno A, Oyanagi K, Kannno Y
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 未定 号: 4 ページ: 417-421
  • DOI: 10.1111/neup.12470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfunction of protein quality control in parkinsonism-dementia complex of Guam (2018)
  • 著者名/発表者名: Verheijen BM, Oyanagi K, van Leeuwen FW
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 9 ページ: 173-173
  • DOI: 10.3389/fneur.2018.00173
  • NAID: 120007113456
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Atypical lower motor neuron disease with enlargement of Nissl substance: report of an autopsy case (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintaku M, Kaneda D, Oyanagi K
  • 雑誌名: Clinical Neuropathology 巻: 37 号: 03 ページ: 74-81
  • DOI: 10.5414/np301065
  • 査読あり
• [雑誌論文] 疾患特異的蛋白はシナプスを越えるのか：筋萎縮性側索硬化症のTDP-43を中心に (2018)
  • 著者名/発表者名: 小柳清光
  • 雑誌名: 細胞 巻: 50 ページ: 336-339
• [雑誌論文] Nasu-Hakola病：ミクログリアと破骨細胞異常による脳白質病変と骨病変 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小柳清光，木下通亨
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 89 ページ: 91-98
• [雑誌論文] Deposition of mutant ubiquitin in parkinsonism-dementia complex of Guam (2017)
  • 著者名/発表者名: Verheijen BM, Hashimoto T, Oyanagi K, van Leeuwen FW
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 5 号: 1 ページ: 82-82
  • DOI: 10.1186/s40478-017-0490-0
  • NAID: 120007113457
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel intracytoplasmic inclusions immunoreactive for phosphorylated-TDP43 and cystatin C in anterior horn cells in a case of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shintaku M, Kaneda D, Oyanagi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 37 号: 6 ページ: 526-534
  • DOI: 10.1111/neup.12392
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Autopsy Case of Respiratory Failure Induced by Repetitive Cervical Spinal Cord Damage due to Abnormal Movement of the Neck in Athetoid Cerebral Palsy (2017)
  • 著者名/発表者名: Takei Y, Koshihara H, Oguchi K, Oyanagi K, Ohara S
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 11 ページ: 1425-1430
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7411
  • NAID: 130006857219
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adult onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP) and Nasu-Hakola disease: lesion staging and dynamic changes of axons and microglial subsets. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi K, Kinoshita M, Suzuki-Kouyama E, Inoue T, Nakahara A, Tokiwai M, Arai N, Satoh JI, Aoki N, Jinnai K, Yazawa I, Arai K, Ishihara K, Kawamura M, Ishizawa K, Hasegawa K, Yagisita S, Amano N, Yoshida K, Terada S, Yoshida M, Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda SI.
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 748-769
  • DOI: 10.1111/bpa.12443
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Axonal TDP-43 aggregates in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Onozato T, Nakahara A, Suzuki-Kouyama E, Hineno A, Yasude T, Nakamura T, Yahikozawa H, Watanabe M, Kayanuma K, Makishita H, Ohara S, Hashimoto T, Higuchi K, Sakai T, Asano K, Hashimoto T, Kanno H, Nakayama J, Oyanagi K
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobioly 巻: 42 ページ: 561-572
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SOD1遺伝子L106V変異家族性筋萎縮性側索硬化症における下部尿路機能障害の発現時期と排尿神経機構の病理所見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 日根野晃代、小栁清光、中村昭則、下島吉雄、吉田邦広、池田修一
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 56 ページ: 69-76
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Axonal TDP-43 aggregates in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Onozato T, Nakahara A, Suzuki-Kouyama E, Hineno A, Yasude T, Nakamura T, Yahikozawa H, Watanabe M, Kayanuma K, Makishita H, Ohara S, Hashimoto T, Higuchi K, Sakai T, Asano K, Hashimoto T, Kanno H, Nakayama J, Oyanagi K
  • 雑誌名: Neuropathology and Applied Neurobioly 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 561-572
  • DOI: 10.1111/nan.12310
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Predictors of impaired communication in amyotrophic lateral sclerosis patients with tracheostomy invasive ventilation (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y, Shimizu T, Mochizuki Y, Hayashi Y, Matsuda C, Nagao M, Watabe K, Kawata A, Oyanagi K, Isozaki E, Nakano I
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 巻: 未 号: 1-2 ページ: 38-46
  • DOI: 10.3109/21678421.2015.1055276
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Staging of brain lesions by phosphorylated tau-immunohistochemistry in the parkinsonism-dementia complex and amyotrophic lateral sclerosis of Guam (2018)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi K, Hashimoto T, Yamazaki M, Yamada M, Takahashi H, Kakita A
  • 学会等名: International Congress of Neuropathology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Dyanamic changes in microglia along with progression of lesion stages in ALSP and Nasu-Hakola disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi K, Kinoshita M, Satoh J, Ishihara K, Hasegawa K, Terada S, Yoshida M, Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda S
  • 学会等名: International Congress of Neuropathology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Galactosialidosis: clinicopathological features of four autopsied patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Tanaka H, Tani T, Koike R, Egawa I, Jokoji R, Idezuka J, Oyanagi K, Takahashi H, Kakita A
  • 学会等名: International Congress of Neuropathology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphorylated mTOR in the Spinal Anterior Horn Cells of Patients with Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi K, Suzuki-Kouyama E, Yahikozawa H, Ohara S, Yamazaki M, Sakai T, Ushiyama M, Yasude T, Arai N, Ikeda S
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Adult onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP) and Nasu-Hakola disease: Lesion staging and dynamic changes of axons and microglial subsets (2017)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi K, Kinoshita M, Nakahara A, Satoh J, Aoki N, Jinnai K, Yazawa I, Arai K, Ishihara K, Kawamura M, Arai N, Hasegawa K, Yagishita S, Amano N, Yoshida K, Terada S, Yoshida M, Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda S
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] 腫大軸索を伴う優性遺伝性白質脳症（HDLS）と那須-ハコラ病の病理学的ステージとミクログリアの変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小柳清光、木下通亨、鈴木絵美、井上輝彦、中原亜紗、新井信隆、佐藤準一、青木直哉、陣内研二、矢澤 生、新井公人、石原健司、河村満
  • 学会等名: 第57回日本神経病理学会
  • 発表場所: 弘前市 ホテルニューキャッスル
  • 年月日: 2016-06-02
• [学会発表] 神経軸索スフェロイドを伴う遺伝性びまん性白質脳症（HDLS）の脳梁病変 (2016)
  • 著者名/発表者名: 木下通亨、近藤恭史、石澤圭介、石原健司、吉田眞理、吉田邦広、井上輝彦、三山吉夫、小柳清光、池田修一
  • 学会等名: 第57回日本神経病理学会
  • 発表場所: 弘前市 ホテルニューキャッスル
  • 年月日: 2016-06-02
• [備考] 信州大学医学部神経難病学講座
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/chair/i-nanbyou/nendo.html
• [備考] 信州大学医学部神経難病学講座
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/medical_science/course/course35.php