異常な細胞小器官から解き明かす脊髄小脳変性症15/16の発症機構

• 研究課題/領域番号: 15K06761
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 久恒 智博 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (10321803)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: cerebellum / calcium / Calcium / IP3 / カルシウム

研究成果の概要

IP3R1は脊髄小脳失調症(SCA)の原因遺伝子の一つであるが、IP3R1の異常がどのようにSCAを起こすのかは不明である。本研究では、脳特異的IP3R1欠損マウスを用いて、IP3R1欠損により、カルシウム結合タンパク質であるカルビンデインの発現がプルキンエ細胞において顕著に低下することを明らかにした。また本研究では、SCA29患者に新たに見出したIP3R1のサプレッサー領域に存在する点変異の生化学的解析に関してもおこなった。その結果、この変異型のIP3R1は、IP3に対して高い親和性をもち、持続的な多くのカルシウム放出を示す事を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Astrocytic IP3Rs: Contribution to Ca2+ signalling and hippocampal LTP (2017)
  • 著者名/発表者名: Sherwood MW, Arizono M, Hisatsune C, Bannai H, Ebisui E, Sherwood JL, Panatier A, Oliet SH, Mikoshiba K
  • 雑誌名: Glia 巻: 65 号: 3 ページ: 502-513
  • DOI: 10.1002/glia.23107
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel gain-of-function mutation in the ITPR1 suppressor domain causes spinocerebellar ataxia with altered Ca2+ signal patterns (2017)
  • 著者名/発表者名: Casey Jillian P.、Hirouchi Taisei、Hisatsune Chihiro、Lynch Bryan、Murphy Raymond、Dunne Aimee M.、Miyamoto Akitoshi、Ennis Sean、van der Spek Nick、O’Hici Bronagh、Mikoshiba Katsuhiko、Lynch Sally Ann
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 264 号: 7 ページ: 1444-1453
  • DOI: 10.1007/s00415-017-8545-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of spinogenesis in mature Purkinje cells via mGluR/PKC-mediated phosphorylation of CaMKIIβ (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugawara Takeyuki、Hisatsune Chihiro、Miyamoto Hiroyuki、Ogawa Naoko、Mikoshiba Katsuhiko
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 114 号: 26
  • DOI: 10.1073/pnas.1617270114
  • 査読あり
• [雑誌論文] IP(3) receptor mutations and brain diseases in human and rodents (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisatsune C, Mikoshiba K.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 790-807
  • DOI: 10.1111/jnc.13991
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic ablation of IP3 receptor 2 increases cytokines and decreases survival of SOD1G93A mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Staats KA, Humblet-Baron S, Bento-Abreu A, Scheveneels W, Nikolaou A, Deckers K, Lemmens R, Goris A, Van Ginderachter JA, Van Damme P, Hisatsune C, Mikoshiba K, Liston A, Robberecht W, Van Den Bosch L.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 5(16) 号: 16 ページ: 3491-3499
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw190
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ERp44 exerts redox-dependent control of blood pressure at the ER (2015)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Hisatsune, Etsuko Ebisui, Masaya Usui, Naoko Ogawa, Akio Suzuki, Nobuko Mataga, Hiromi Takahashi-Iwanaga, and Katsuhiko Mikoshiba
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 未定 号: 6 ページ: 1015-27
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2015.04.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IRBIT is novel determinant of catecholamine homeostasis through the TH phosphorylation by CaMKIIα (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiro Kawaai, Akihiro Mizutani, Hirotaka Shoji, Naoko Ogawa, Etsuko Ebisui, Yukiko Kuroda, Shigeharu Wakana, Tsuyoshi Miyakawa, Chihiro Hisatsune, Katsuhiko Mikoshiba
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 未定 号: 17 ページ: 5515-5520
  • DOI: 10.1073/pnas.1503310112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] mGluR/PKCシグナルによるCaMKIIβのリン酸化は成熟小脳プルキンエ細胞の樹状突起スパインの形成を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 菅原 健之、久恒 智博、宮本 浩行、小川 直子、御子柴 克彦
  • 学会等名: 第40回 日本神経科学大会
• [学会発表] 脊髄小脳変性症２９型家系より新たに発見したIP3R1ミスセンス変異によるCa2+シグナルの変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣内 大成、Casey Jillian P. 、久恒 智博、宮本 章歳、御子柴 克彦
  • 学会等名: 第40回 日本神経科学大会
• [学会発表] 小胞体内腔タンパク質ERp44による血圧制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久恒智博
  • 学会等名: Molecular Cardiovascular conference II
  • 発表場所: 東京ドームホテル（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-09-11
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体内腔タンパク質ERp44による酸化還元依存的な分泌制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久恒 智博
  • 学会等名: 解剖学会・生理学会合同シンポジウム
  • 発表場所: ビッグパレットふくしま (福島県郡山市)
  • 年月日: 2016-03-28
  • 招待講演
• [備考] 小脳回路を正しく維持する仕組みを解明 －精神・神経疾患の原因解明と治療法開発に期待－
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2017/20170613_1/