虚血性神経疾患に伴うミクログリアや神経細胞機能変化とpH感知性受容体

• 研究課題/領域番号: 15K06767
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 佐藤 幸市 群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (00302498)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 脳虚血 / 脳内炎症 / ミクログリア / 炎症性サイトカイン / 酸性ストレス / 細胞死 / G蛋白共役型受容体 / pH感知性受容体 / 酸性pH / プロトン感知性受容体

研究成果の概要

脳梗塞の原因となる脳虚血では低酸素と解糖系の亢進に基づく弱酸性化が伴うことが推測されている。脳神経系にも細胞外のpH（プロトン）を感知するOGR1ファミリーGタンパク質共役受容体（OGR1、GPR4、TDAG8、pH 8.0～6.0）が発現しているが、それらの役割は依然不明である。本課題の成果として、虚血再灌流モデルの脳梗塞においてTDAG8が抑制的に機能しており、ミクログリアにおけるTDAG8を介した抗炎症性作用が推測された。また、OGR1、GPR4を介した神経機能制御が推測された。このように、脳虚血時のpH感知性受容体を介した新しい調節機構が予想され、創薬の可能性が考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] 国立プサン大学(韓国)
• [国際共同研究] リーズ大学(英国)
• [国際共同研究] カリフォルニア大学デービス校/タフツ大学(米国)
• [国際共同研究] 国立ブサン大学(韓国)
• [国際共同研究] 内モンゴル医科大学(中国)
• [国際共同研究] 内モンゴル大学(中国)
• [雑誌論文] The proton-sensing G protein-coupled receptor T-cell death-associated gene 8 (TDAG8) shows cardioprotective effects against myocardial infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka A, Mogi C, Ono H, Nishi T, Horii Y, Ohba Y, Sato K, Nakaya M, Okajima F, Kurose H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 7812-7812
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07573-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reactive astrocytes function as phagocytes after brain ischemia via ABCA1-mediated pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Morizawa Yosuke M.、Hirayama Yuri、Ohno Nobuhiko、Shibata Shinsuke、Shigetomi Eiji、Sui Yang、Nabekura Junichi、Sato Koichi、Okajima Fumikazu、Takebayashi Hirohide、Okano Hideyuki、Koizumi Schuichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00037-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alamandine reduces leptin expression through the c-Src/p38 MAP kinase pathway in adipose tissue. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama T, Okajima F, Mogi C, Tobo A, Tomono S, S
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 6 ページ: e0178769-e0178769
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0178769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Omega-3 polyunsaturated fatty acids accelerate airway repair by activating FFA4 in club cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: K.-P. Lee, S.-J. Park, S. Kang, J.-M. Koh, K. Sato, H.-Y. Chung, F. Okajima, D.-S. Im
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 巻: - 号: 6 ページ: L835-L844
  • DOI: 10.1152/ajplung.00350.2016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Manganese and cobalt activate zebrafish ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 but not GPR4 (2017)
  • 著者名/発表者名: J. Negishi, Y. Omori, M. Shindo, H. Takanashi, S. Musha, S. Nagayama, J. Hirayama, H. Nishina, T. Nakakura, C. Mogi, K. Sato, F. Okajima, Y. Mochimaru, H. Tomura
  • 雑誌名: J. Recept. Signal Transduct. Res. 巻: 37 号: 4 ページ: 401
  • DOI: 10.1080/10799893.2017.1298130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutations in the pH-Sensing G-protein-Coupled Receptor GPR68 Cause Amelogenesis Imperfecta. (2016)
  • 著者名/発表者名: Parry DA, Smith CE, El-Sayed W, Poulter JA, Shore RC, Logan CV, Mogi C, Sato K, Okajima F, Harada A, Zhang H, Koruyucu M, Seymen F, Hu JC, Simmer JP, Ahmed M, Jafri H, Johnson CA, Inglehearn CF, Mighell AJ.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: 99 号: 4 ページ: 984-990
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.08.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The majority of lipoprotein lipase in plasma is bound to remnant lipoproteins: A new definition of remnant lipoproteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Okajima F, Miyashita K, Imamura S, Kobayashi J, Stanhope KL, Havel PJ, Machida T, Sumino H, Murakami M, Schaefer E, Nakajima K.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 461 ページ: 114-125
  • DOI: 10.1016/j.cca.2016.06.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two zebrafish G2A homologs activate multiple intracellular signaling pathways in acidic environment (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Ichijo, Y. Mochimaru, M. Azuma, K. Satou, J. Negishi, T. Nakakura, N. Oshima, C. Mogi, K. Sato, K. Matsuda, F. Okajima, H. Tomura
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 469 号: 1 ページ: 81
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protective role of proton-sensing TDAG8 in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Tsurumaki, C. Mogi, H. Aoki-Saito, M. Tobo, Y. Kamide, M. Yatomi, K. Sato, K. Dobashi, T. Ishizuka, T. Hisada, M. Yamada, F. Okajima
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 16 号: 12 ページ: 28931-28942
  • DOI: 10.3390/ijms161226145
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Angiotensin II reduces lipoprotein lipase expression in visceral adipose tissue via phospholipase C β4 depending on feeding but increases lipoprotein lipase expression in subcutaneous adipose tissue via c-Src. (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Uchiyama, S. Tomono, K. Sato, T. Nakamura, M. Kurabayashi, F. Okajima
  • 雑誌名: PloS One 巻: 10 号: 10 ページ: e0139638-e0139638
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0139638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acidic environment augments FcεRI-mediated production of IL-6 and IL-13 in mast cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Kamide, T. Ishizuka, M. Tobo, H. Tsurumaki, H. Aoki, C. Mogi, T. Nakakura, M. Yatomi, A. Ono, Y. Koga, K. Sato, T. Hisada, K. Dobashi, M. Yamada, F. Okajima
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 464 号: 3 ページ: 949
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.07.077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Omega-3 fatty acids induce Ca2+ mobilization responses in human colon epithelial cell lines endogenously expressing FFA4. (2015)
  • 著者名/発表者名: J.-M. Kim, K.-P. Lee, S.-J. Park, S. Kang, J. Huang, J.-M. Lee, K. Sato, H.-Y. Chung, F. Okajima, D.-S. Im
  • 雑誌名: Acta Pharmacol. Sin. 巻: 36 号: 7 ページ: 813-820
  • DOI: 10.1038/aps.2015.29
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of imidazopyridine compounds as negative allosteric modulators of proton-sensing GPR4 in extracellular acidification-induced responses (2015)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Tobo, Masayuki Tobo, Takashi Nakakura, Masashi Ebara, Hideaki Tomura, Chihiro Mogi, Dong-Soon Im, Naoya Murata, Atsushi Kuwabara, Saki Ito, Hayato Fukuda, Mitsuhiro Arisawa, Satoshi Shuto, Michio Nakaya, Hitoshi Kurose, Koichi Sato, Fumikazu Okajima
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 6 ページ: e0129334-e0129334
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0129334
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Extracellular acidification synergizes with PDGF to stimulate migration of mouse embryo fibroblasts through activation of p38MAPK with a PTX-sensitive manner. (2015)
  • 著者名/発表者名: C. An, K. Sato, T. Wu, M. Bao, L. Bao, M. Tobo, A. Damirin
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 460 号: 2 ページ: 191-197
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.006
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 脳虚血再灌流モデルマウスの脳病態におけるプロトン感知性受容体TDAG8の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 幸市、茂木 千尋、岡島 史和
  • 学会等名: ConBio2017
• [学会発表] 脳虚血傷害マウスにおけるプロトン感知性受容体TDAG8 の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 幸市、岡島 史和
  • 学会等名: 第56回日本薬学会東北支部大会
• [学会発表] Absence of proton-sensing TDAG8 protects against ovalbumin-induced allergic airway inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsurumaki Hiroaki、Mogi Chihiro、Saito-Aoki Haruka、Sato Koichi、Nakakura Takashi、Yatomi Masakiyo、Koga Yasuhiko、Hachisu Yoshimasa、Ono Akihiro、Dobashi Kunio、Okajima Fumikazu、Hisada Takeshi
  • 学会等名: Europian Respiratory Society International Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] T cell death associated gene 8欠損マウスでは好酸球性気道炎症は抑制される (2017)
  • 著者名/発表者名: 鶴巻 寛朗、齋藤 悠、茂木 千尋、佐藤 幸市、佐藤 真季子、矢冨 正清、蜂巣 克昌、古賀 康彦、小野 昭浩、澤田 友里、村田 圭祐、前野 敏孝、石塚 全、土橋 邦生、岡島 史和、久田 剛志
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] Proton-sensing TDAG8 exhibits the protective role in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Tsurumaki, T. Hisada, C. Mogi, H. Saito-Aoki, M. Yatomi, Y. Kamide, M. Tobo, K. Sato, Y. Koga, A. Ono, K. Dobashi, T. Ishizuka, M. Yamada, F. Okajima
  • 学会等名: Europian Respiratory Society International Congress 2016
  • 発表場所: London （UK）
  • 年月日: 2016-09-03
  • 国際学会
• [学会発表] TDAG8はLPS誘導性急性肺損傷において抑制的に働く (2016)
  • 著者名/発表者名: 鶴巻 寛朗、齋藤（青木） 悠、茂木 千尋、久田 剛志、石塚 全、上出 庸介、矢冨 正清、古賀 康彦、小野 昭浩、佐藤 幸市、土橋 邦生、山田 正信、岡島 史和
  • 学会等名: 第56回呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 （京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-08
• [学会発表] 脳虚血再灌流モデルマウスの脳傷害におけるプロトン感知性受容体TDAG8の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤幸市、当房文香、当房雅之、茂木千尋、岡島史和
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] プロトン感知性受容体GPR4選択的阻害物質の特性解析：imidazopyridine化合物による負のアロステリック作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 当房文香、佐藤幸市、当房雅之、茂木千尋、岡島史和
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Acidic pH inhibits interleukin-1β production by down-regulation of mitogen-activated protein kinase activity through the TDAG8/protein kinase A pathway in mouse microglia. (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Sato, Y. Jin, A. Tobo, M. Tobo, C. Mogi, F. Okajima
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県さいたま市）
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] 血中リポ蛋白リパーゼとレムナント・リポ蛋白の相互関係について (2015)
  • 著者名/発表者名: 中嶋克行、佐藤幸市、岡島史和、宮下和也、今村茂行、小林淳二、白川尚史、下村洋之助、町田哲男、角野博之、村上正巳
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 一橋大学一橋講堂（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-05-28
• [備考] 群馬大学ホームページ
  • URL: http://www.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 群馬大学生体調節研究所ホームページ
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 生体調節研究所シグナル伝達グループホームページ
  • URL: http://signal-transduction.imcr.gunma-u.ac.jp