iPS細胞を用いた遺伝性パーキンソン病の病態解析

• 研究課題/領域番号: 15K06777
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 太田 悦朗 北里大学, 医療衛生学部, 講師 (60508042)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: パーキンソン病 / LRRK2 / iPS細胞 / TAU / ゲノム編集 / PARK8 / 神経変性

研究成果の概要

LRRK2は優性遺伝パーキンソン病（PD）の原因分子の一つである。本研究では、I2020T変異LRRK2が起因となるPD発症機序の解明とその病態モデルの確立を目指し、I2020T変異LRRK2を有する相模原家系内PD患者iPS細胞と剖検脳を用いた病態解析を行った。その結果、iPS細胞から誘導した患者の神経細胞群から、①酸化ストレスの脆弱性、②ドーパミンの放出異常、③細胞内のAKT/GSK-3βシグナル伝達経路の異常によるリン酸化タウの増加を明らかにした。また、iPS細胞樹立患者の死後脳から、GSK-3β活性化によるリン酸化タウの増加、そしてそれが脳内に沈着して生じる神経原線維変化を確認した。

研究成果

• [国際共同研究] セントルイス・ワシントン大学(米国)
• [雑誌論文] Establishment of DYT5 patient-specific induced pluripotent stem cells with a GCH1 mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami Nagahisa、Ishikawa Taizo、Kondo Takayuki、Imamura Keiko、Tsukita Kayoko、Enami Takako、Funayama Misato、Shibukawa Ran、Matsumoto Shinichi、Izumi Yuishin、Ohta Etsuro、Obata Fumiya、Kaji Ryuji、Inoue Haruhisa
  • 雑誌名: Stem Cell Research 巻: 24 ページ: 36-39
  • DOI: 10.1016/j.scr.2017.07.029
  • NAID: 120006826719
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leucine-rich repeat kinase 2 is a regulator of B cell function, affecting homeostasis, BCR signaling, IgA production, and TI antigen responses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubo M, Nagashima R, Ohta E, Maekawa T, Isobe Y, Kurihara M, Eshima K, Iwabuchi K, Sasaoka T, Azuma S, Melrose HL, Farrer MJ, Obata F
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 292 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2016.01.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons in the Sagamihara family exhibit increased Tau phosphorylation through the AKT/GSK-3β signaling pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohta E, Nihira T, Uchino A, Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Takahashi K, Hayakawa H, Nagai M, Ohyama M, Ryo M, Ogino M, Murayama S, Takashima A, Nishiyama K, Mizuno Y, Mochizuki H, Obata F, Okano H
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 24(17) 号: 17 ページ: 4879-4900
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv212
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 遺伝性パーキンソン病患者iPS細胞由来神経細胞における経時的なmRNA発現解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、曽根岳史、大日方友理、鵜飼 英樹、久松知子、北川季子、石川充、駒野肇、上田泰己、小幡文弥、川村俊彦、岡野栄之
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会総会
• [学会発表] 遺伝性パーキンソン病患者iPS細胞由来神経幹細胞移植マウスの作製および病態解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大日方友理、岩下 由佳、永井 真貴子、服部 精人、江島 耕二、小幡 文弥、川村 俊彦、岡野 栄之、太田悦朗
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会総会
• [学会発表] Generation of gene-corrected iPSC from patient-derived iPSC with familial Parkinson's disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohta E, Sone T, Obinata Y, Ukai H, Hisamatsu T, Kitagawa T, Ishikawa M, Komano H, Ueda HR, Obata F, Okano H
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Generation of a mouse model of familial Parkinson’s disease bearing patient iPSC-derived transplanted neurospheres (2017)
  • 著者名/発表者名: Obinata Y, Iwashita Y, Nagai M, Hattori A, Eshima K, Obata F, Okano H, Ohta E
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Generation of a mouse model of familial Parkinson’s disease bearing patient iPSC-derived transplanted neurospheres (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohta E, Obinata Y, Iwashita Y, Nagai M, Hattori A, Eshima K, Obata F, Okano H
  • 学会等名: Generation of a mouse model of familial Parkinson’s disease bearing patient iPSC-derived transplanted neurospheres
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝性パーキンソン病患者由来iPS細胞におけるゲノム編集iPS細胞の樹立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、曽根岳史、大日方友理、鵜飼英樹、久松知子、北川季子、石川充、駒野肇、上田泰己、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第16回日本再生医療学会総会
• [学会発表] 遺伝性パーキンソン病患者iPS細胞由来神経幹細胞移植マウスの作製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大日方友理、岩下由佳、永井真貴子、服部精人、江島耕二、岡野栄之、小幡 文弥、太田悦朗
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Leucine-rich repeat kinase 2 is a regulator of B cell function, affecting homeostasis, BCR signaling, IgA production, and TI antigen responses (2016)
  • 著者名/発表者名: KUBO M, OHTA E, ESHIMA K, IWABUCHI K, OBATA F
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] 遺伝性パーキンソン病患者由来iPS細胞のゲノム編集および病態解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大日方友理、太田悦朗、曽根岳史、鵜飼英樹、久松知子、石川充、駒野肇、上田泰己、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第11回日本臨床検査学教育学会学術大会
  • 発表場所: 神戸常盤大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-08-31
• [学会発表] 遺伝性パーキンソン病患者由来iPS細胞におけるゲノム編集iPS細胞の樹立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、曽根岳史、大日方友理、鵜飼英樹、久松知子、北川季子、石川充、駒野肇、上田泰己、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Segawa disease with action retrocollis (cervical dystonia); A case report of 23-year-old female (2016)
  • 著者名/発表者名: Hoshino K, Hayashi M, Isono Y, Nagao Y, Kimura K, Hachimori K, Nozaki H, Ohta E, Obata F, Kawarai T, Kaji K
  • 学会等名: International Child Neurology Congress (ICNC2016)
  • 発表場所: Amsterdam RAI Convention Centre(Netherland,Amsterdam)
  • 年月日: 2016-05-04
  • 国際学会
• [学会発表] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons exhibit increased Tau phosphorylation (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、岡田 洋平、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第15回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 大阪府大阪市（大阪国際会議場）
  • 年月日: 2016-03-17
• [学会発表] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons in the Sagamihara family exhibit increased Tau phosphorylation through the AKT/GSK-3β signaling pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohta E, Nihira T, Uchino A, Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Takahashi K, Hayakawa H, Nagai M, Ohyama M, Ryo M, Ogino M, Murayama S, Takashima A, Nishiyama K, Mizuno Y, Mochizuki H, Obata F, Okano H
  • 学会等名: XXI WFN World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders
  • 発表場所: Italy (Milan), Milano Congressi
  • 年月日: 2015-12-09
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノム編集した患者由来疾患iPS細胞の全ゲノム解析によって明らかになったこと (2015)
  • 著者名/発表者名: 曽根岳史、朴聖俊、田中泰圭、太田 悦朗、日暮 憲道、中井 謙太、廣瀬 伸一、岡野 栄之
  • 学会等名: BMB2015 (第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会)
  • 発表場所: 兵庫県神戸市（神戸国際会議場）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] TALEN-mediated genome editing of patient-derived iPSCs for disease model studies (2015)
  • 著者名/発表者名: Sone T, Tanaka Y, Ohta E, Hosoya M, Ichiyanagi N, Akiyama T, Higurashi N、Hirose S, Okano H
  • 学会等名: The Conference on Transposition and Genome Engineering
  • 発表場所: Japan (Nara), Nara Kasugano International Forum IRAKA
  • 年月日: 2015-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] I2020T LRRK2変異をもつ遺伝性パーキンソン病患者のiPS細胞由来神経細胞はTauのリン酸化亢進を示す (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、岡田 洋平、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市（神戸国際会議場）
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] I2020T LRRK2 iPSC-derived neurons exhibit increased Tau phosphorylation (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟県新潟市（朱鷺メッセ）
  • 年月日: 2015-05-20
• [図書] 「週刊 医学のあゆみパーキンソン病の新展開－発症の分子機構と新規治療」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋良輔（企画）、太田悦朗（分担執筆）
  • 総ページ数: 116
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 月刊 細胞The CELL特集 疾患特異的iPS細胞を用いた病態解明の最前線 (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、岡野栄之
  • 総ページ数: 52
  • 出版者: ニューサイエンス社
• [図書] ブレインサイエンス・レビュー2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗
  • 総ページ数: 252
  • 出版者: 株式会社クバプロ
• [備考] 遺伝性パーキンソン病患者のｉＰＳ、「ゲノム編集」で正常な神経細胞に修復
  • URL: https://yomidr.yomiuri.co.jp/article/20170403-OYTET50009/?catname=news-kaisetsu_news
• [備考] プレスリリース全文
• [備考] 遺伝性パーキンソン病患者由来のiPS細胞を樹立
  • URL: http://www.nikkan.co.jp/news/nkx1020150618eaaz.html
• [備考] 慶大など、パーキンソン病患者由来のiPS細胞を樹立 - 脳内の病態を解明
  • URL: http://news.mynavi.jp/news/2015/06/17/298/