生体脳マルチモーダルイメージング技術によるタウ毒性発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 15K06793
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, チームリーダー(定常) (40261185)
• 研究協力者: 石川 愛 放射線医学総合研究所, 千葉大学医学部
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: タウ / in vivo imaging / 神経毒性 / タウイメージング / 神経細胞死 / 神経炎症 / タウタンパク質毒性 / 脳老化イメージング / 脳イメージング

研究成果の概要

老年性認知症の根本的治療法は未だ確立していない。近年、タウ蛋白を標的とした治療戦略が注目を集めている。本研究ではタウ蛋白の毒性獲得に起因する認知症発症メカニズムの解明を目指して、マウス認知症モデルを用いてポジトロン断層撮影法(PET)、核磁気共鳴画像法(MRI)、二光子顕微鏡などによる生体脳マルチモーダルイメージング研究を行なった。生体脳を解析することで毒性をもったタウ分子の時間・空間的変化を追跡することが可能となり、前臨床試験に資する治療評価系を確立した。

研究成果

• [雑誌論文] In Vivo Visualization of Tau Accumulation, Microglial Activation, and Brain Atrophy in a Mouse Model of Tauopathy rTg4510 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Ai、Tokunaga Masaki、Maeda Jun、Minamihisamatsu Takeharu、Shimojo Masafumi、Takuwa Hiroyuki、Ono Maiko、Ni Ruiqing、Hirano Shigeki、Kuwabara Satoshi、Ji Bin、Zhang Ming-Rong、Aoki Ichio、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Sahara Naruhiko
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 61 号: 3 ページ: 1037-1052
  • DOI: 10.3233/jad-170509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microglial activation during pathogenesis of tauopathy in rTg4510 mice: implications for the early diagnosis of tauopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Sahara N*, Maeda J, Ishikawa I, Tokunaga M, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative in-vitro quantification of pathological tau deposits and their association with neurodegeneration in tauopathy mouse models (2018)
  • 著者名/発表者名: Ni R, Ji B, Ono M, Sahara N, Zhang M-R, Aoki I, Nordberg A, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: J. Nuclear Medicine 巻: 117 号: 6 ページ: 960-966
  • DOI: 10.2967/jnumed.117.201632
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tau filaments and development of positron emission tomography (PET) tracers (2018)
  • 著者名/発表者名: Goedert M*, Yamaguchi Y, Mishra S, Higuchi M, Sahara N
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 9 ページ: 70-70
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct binding of two PET ligands, PBB3 and AV-1451, to tau fibril strains in Alzheimer’s disease and related neurodegenerative tauopathy disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: 71.Ono M, Sahara N, Kumata K, Ji B, Ni R, Dickson DW, Trojanowski JQ, Lee VM-Y, Yoshida M, Hozumi I, Yoshiyama Y, Nordberg A, Suhara T, Zhang M-R, Higuchi M.
  • 雑誌名: Brain 巻: 140 ページ: 764-780
  • DOI: 10.1093/brain/aww339
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluorescence and autoradiographic evaluation of tau PET ligand PBB3 to a-synuclein pathology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga S, Ono M, Sahara N, Higuchi M, Dickson DW.
  • 雑誌名: Movement Disorder 巻: - 号: 6 ページ: 884-892
  • DOI: 10.1002/mds.27013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Altered tau isoform ratio caused by loss of Fus and Sfpq function leads to FTLD-like phenotypes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K, Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okado H, Katsuno H, Sobue G.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 号: 5 ページ: 1118-1131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo tau imaging for a diagnostic platform of tauopathy using the rTg4510 mouse line (2017)
  • 著者名/発表者名: Sahara N*, Shimojo M, Ono M, Takuwa H, Febo M, Higuchi M, Suhara T
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 8 ページ: 663-663
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] タウオリゴマーの実態とその遺伝学的因果関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 雑誌名: 実験医学 認知症 発症前治療のために解明すべき分子病態は何か？ 巻: 35 ページ: 90-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct binding of two PET ligands, PBB3 and AV-1451, to tau fibril strains in Alzheimer’s disease and related neurodegenerative tauopathy disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: 71.Ono M, Sahara N, Kumata K, Ji B, Ni R, Dickson DW, Trojanowski JQ, Lee VM-Y, Yoshida M, Hozumi I, Yoshiyama Y, Nordberg A, Suhara T, Zhang M-R, Higuchi M.
  • 雑誌名: Brain 巻: 1403 ページ: 764-780
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 認知症診断ツールとしてのPETイメージング (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 雑誌名: メディカルドゥ・最新精神・神経遺伝医学研究と遺伝カウンセリング 巻: 2 ページ: 80-87
• [雑誌論文] Calcium dysregulation contributes to neurodegeneration in FTLD patient iPSC-derived neurons (2016)
  • 著者名/発表者名: Imamura, K., Sahara, N., Kanaan, N. M., Tsukita, K., Kondo, T., Kutoku, Y., Ohsawa, Y., Sunada, Y., Kawakami, K., Hotta, A., Yawata, S., Watanabe, D., Hasegawa, M., Trojanowski, J. Q., Lee, V. M.-Y., Suhara, T., Higuchi, M., and Inoue, H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 34904-34904
  • DOI: 10.1038/srep34904
  • NAID: 120005850272
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo imaging of neuroinflammation in Alzheimer's disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Makoto Higuchi, Bin Ji, Jun Maeda, Naruhiko Sahara and Tetsuya Suhara
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: unsettled 号: 2 ページ: 139-144
  • DOI: 10.1111/cen3.12308
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Alzheimer病マウスモデルを用いた生体脳イメージング研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 雑誌名: BIOClinica, 脳タンパク質老化と認知症制御 巻: 31 ページ: 33-37
• [雑誌論文] In vivo imaging of neuroinflammation in Alzheimer’s disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higuchi H, Ji B, Maeda J, Sahara N, Suhara T.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: in press ページ: 1-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] タウイメージング：PBB3 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦, 木村 泰之
  • 雑誌名: 最新医学社・認知症：診断・バイオマーカー 巻: 3 ページ: 110-116
• [雑誌論文] Imaging Multimodalities for Dissecting Alzheimer's Disease: Advanced Technologies of Positron Emission Tomography and Fluorescence Imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Shimojo, Makoto Higuchi, Tetsuya Suhara, Naruhiko Sahara
  • 雑誌名: Frontiers in neuroscience 巻: 9 ページ: 482-482
  • DOI: 10.3389/fnins.2015.00482
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PET Quantification of Tau Pathology in Human Brain with 11C-PBB3 (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Kimura, Masanori Ichise, Hiroshi Ito, Hitoshi Shimada, Yoko Ikoma, Chie Seki, Harumasa Takano, Soichiro Kitamura, Hitoshi Shinotoh, Kazunori Kawamura, Ming-Rong Zhang, Naruhiko Sahara, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi
  • 雑誌名: Journal of nuclear medicine 巻: 56 号: 9 ページ: 1359-1365
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.160127
  • 査読あり
• [雑誌論文] タウPETイメージングによる認知症研究の新展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦, 樋口 真人
  • 雑誌名: 認知症の脳画像診断：早期検出と鑑別を目指して 巻: 9 ページ: 162-167
• [雑誌論文] Tau PET (2015)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 浩信, 佐原 成彦, 島田 斉
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 10 ページ: 1156-1158
• [雑誌論文] Alzheimer病マウスモデルを用いた生体脳イメージング研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 雑誌名: BIOClinica, 脳タンパク質老化と認知症制御 巻: 31 ページ: 33-37
• [学会発表] タウオパチーマウスモデルを用いた脳タンパク質老化モデル評価系の確立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 学会等名: 日本薬理学会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎市）
  • 年月日: 2017-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] Development of novel tau PET tracers, [18F]AM-PBB3 and [18F]PM-PBB3 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Kitamura S, Shimada H, Sahara N, Takuwa H, Yoshiyama Y, Trojanowski JQ, Lee VMY, Suhara T, Jang, M-K, Tamagnan G, Marek K, Higuchi M
  • 学会等名: Human Amyloid Imaging Conference Secretariat
  • 発表場所: 米国、マイアミ
  • 年月日: 2017-01-11
  • 国際学会
• [学会発表] Comparative study of tau PET ligands for detecting distinct tau pathologies (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 学会等名: 脳タンパク質老化と認知症制御国際タウシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo visualization of tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation for developing a diagnostic platform of tauopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 学会等名: 脳タンパク質老化と認知症制御第2回国際シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] タウを標的とした診断・治療薬開発の現状 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 学会等名: 第３９回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] Visualization of microglial response to tau-induced neurodegeneration in a model of tauopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sahara, Jun Maeda, Ai Ishikawa, Maiko Ono, Hiroyuki Takuwa, Masafumi Shimojo, Takeharu Minamihisamatsu, Masaki Tokunaga, Shoko Uchida, Izumi Matsumoto, Ming-Rong Zhang, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Investigating combinatory phosphorylation of tau in a propagation model of tauopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sahara, Taeko Kimura, Gen Matsumoto
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] in vivo multimodal imaging of tauopathy revealed a rapid turnover of pathological tau inclusions in a tauopathy mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: Sahara N, Takuwa H, Ishikawa I, Urushihata T, Minamihisamatsu T, Tokunaga M, Shimojo M, Uchida S, Matsumoto I, Zhang M-R, Suhara T, Higuchi M
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: 米国、サンディエゴ
  • 年月日: 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Investigating the link between pathological tau accumulation, neuroinflammation and brain atrophy in a model of tauopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Sahara N, Ishikawa A, Tokunaga M, Minamihisamatsu T, Ono M, Uchida S, Matsumoto I, Takuwa H, Zhang M-R, Suhara T, Higuchi T
  • 学会等名: Alzheimer's Association
  • 発表場所: カナダ、トロント
  • 年月日: 2016-07-24
  • 国際学会
• [学会発表] The Association Between Aβ and Tau Accumulation And Its Influence On Clinical Features In Aging And Alzheimer's Disease Spectrum Brains: [11C]PBB3 PET Study (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Suhara T, Shinoto H, Endo H, Niwa F, Kitamura S, Hirano S, Kimura Y, Yamada M, Sahara N, Zhang M-R, Kuwabara S, Higuchi M
  • 学会等名: Alzheimer's Association
  • 発表場所: カナダ、トロント
  • 年月日: 2016-07-23
  • 国際学会
• [学会発表] マルチモーダルイメージングによる脳タンパク質老化モデル病態評価系の確立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 学会等名: 新学術研究領域「脳タンパク質老化と認知症制御」
  • 発表場所: サンルートプラザ東京（千葉県浦安市）
  • 年月日: 2016-06-04
• [学会発表] Longitudinal in vivo imaging of tau pathology, microglial activation and neuronal loss in a mouse model of tauopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦, 石川 愛, 徳永 正希, 南久松 丈晴, 前田 純, 下條 雅文, 小野 麻衣子, 内田 翔子, 松本 いづみ, 田桑 弘之, 張 明栄, 須原 哲也, 樋口 真人
  • 学会等名: Neuroscience 2015, Society for Neuroscience
  • 発表場所: 米国・シカゴ
  • 年月日: 2015-10-20
  • 国際学会
• [学会発表] Utility of tau imaging probe PBB3 in human and mouse brains (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 脳タンパク質老化と認知症制御第1回国際シンポジウム, 新学術領域脳タンパク質老化と認知症制御
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] タウオリゴマー研究の総括と今後の展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2015-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] マウスモデルを用いた、神経障害に関与するタウ病変の生体内評価系の確立 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石川 愛, 佐原 成彦, 徳永 正希, 田桑 弘之, 島田 斉, 平野 成樹, 篠遠 仁, 桑原 聡, 須原 哲也, 樋口 真人
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] [11C]PBB3 PETによるMAPT遺伝子変異症例のタウイメージング (2015)
  • 著者名/発表者名: 篠遠 仁, 佐原 成彦, 島田 斉, Wszorek, Z., 池内 健, 羽生 春夫, 石井 賢二, 樋口 真人, 須原 哲也
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Utility of Tau Imaging Probe PBB3 on a Mouse Model of Tauopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sahara, Ai Ishikawa, Masaki Tokunaga, Takeharu Minamihisamatsu, Jun Maeda, Maiko Ono, Shoko Uchida, Izumi Matsumoto, Ming-Rong Zhang, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi
  • 学会等名: Alzheimer”s Association International Conference 2015
  • 発表場所: 米国・ワシントンD.C.
  • 年月日: 2015-07-22
  • 国際学会
• [学会発表] タウタンパク質にとって正常と異常の違いは何か？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第15回日本蛋白質科学会年会, 日本蛋白質科学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2015-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] タウオパチーマウスによるタウイメージング薬剤の開発 Development of tau imaging probes using the mouse model of tauopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: 石川 愛, 佐原 成彦, 徳永 正希, 南久松 丈晴, 内田 翔子, 松本 いづみ, 島田 斉, 平野 成樹, 篠遠 仁, 桑原 聡, 須原 哲也, 樋口 真人
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会, 日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-20