新規肥満・糖尿病モデルZFDMラットの病態発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K06800
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 横井 伯英 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (70311610)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 糖尿病 / 疾患モデル / インスリン分泌障害 / メタボローム解析 / 病態発症機構 / インスリン分泌 / 動物モデル / 多因子疾患

研究成果の概要

本研究は、研究代表者らが新規に確立した肥満・糖尿病モデルZFDMラットの病態発症機構を明らかにすることを目的とし、メタボローム解析を中心とした詳細な表現型解析ならびに単離膵島を用いたインスリン分泌障害のメカニズムの検討を行った。その結果、糖尿病発症前に肥大した膵島が出現すること、肥大膵島はインスリン分泌障害を呈すること、肥大膵島では解糖系およびヘキソサミン生合成経路の亢進によりタンパク質の糖鎖修飾の一つであるO-GlcNAc化が亢進していることがわかった。本研究の成果は、糖尿病の病態の解明や新規のメカニズムに基づく治療薬の開発の基盤となる。

研究成果

• [雑誌論文] Characteristics of repaglinide effects on insulin secretion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Hidaka S, Seki C, Yokoi N, Seino S.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 828 ページ: 52-59
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.03.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic profiling of two phenotypically distinct outbred rats derived from a colony of the Zucker fatty rats maintained at Tokyo Medical University (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi S, Kuramoto T, Kashiwazaki N, Yokoi N
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 66 号: 2 ページ: 91-98
  • DOI: 10.1538/expanim.16-0068
  • NAID: 130005635486
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Essential roles of aspartate aminotransferase 1 and vesicular glutamate transporters in β-cell glutamate signaling for incretin-induced insulin secretion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murao N, Yokoi N, Honda K, Han G, Hayami T, Gheni G, Takahashi H, Minami K, Seino S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 11 ページ: e0187213-e0187213
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0187213
  • NAID: 120006373802
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-cell signaling and insulin secretagogues: a path for improved diabetes therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Seino S, Sugawara K, Yokoi N, Takahashi H
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 巻: 印刷中 号: S1 ページ: 22-29
  • DOI: 10.1111/dom.12995
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epigenetic dysregulation in pancreatic islets and pathogenesis of type 2 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoi Norihide
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - 号: 3 ページ: 475-477
  • DOI: 10.1111/jdi.12724
  • NAID: 120006599094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beta-cell signaling and insulin secretagogues: a path for improved diabetes therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Seino S, Sugawara K, Yokoi N, Takahashi H
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] メタボロミクスを用いた糖尿病研究－インクレチン作用メカニズムの解明と糖尿病バイオマーカーの探索を例に (2017)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英、清野進
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 35 ページ: 346-351
• [雑誌論文] A novel diphenylthiosemicarbazide is a potential insulin secretagogue for anti-diabetic agent (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugawara k, Honda K, Reien Y, Yokoi N, Seki C, Takahashi H, Minami K, Mori I, Matsumoto A, Nakaya H, Seino S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 10 ページ: e0164785-e0164785
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164785
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Beta-cell gulutamate signaling: Its role in incretin-induced insulin secretion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N, Gheni G, Takahashi H, Seino S
  • 雑誌名: J Diabet Investig 巻: 7 号: S1 ページ: 38-43
  • DOI: 10.1111/jdi.12468
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 動物モデルをもとにした糖尿病遺伝素因の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英
  • 雑誌名: 糖尿病 巻: 59 ページ: 16-17
  • NAID: 130005125028
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elucidation of genetic factors in diabetes based on studies of animal models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 6 号: 4 ページ: 255-260
  • DOI: 10.1007/s13340-015-0228-9
  • NAID: 130005125028
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] ZFDMラットにおけるインクレチン応答性インスリン分泌障害機序―オミクス解析による検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 速水智英、横井伯英、本田洸平、マヒラ アシム、高橋 晴美、清野 進
  • 学会等名: 第32回日本糖尿病・肥満動物学会
• [学会発表] Omics-based characterization of impaired incretin responsiveness in the pancreatic islets of the ZFDM rat, an animal model of obese type 2 diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N, Hayami T, Hidaka S, Takahashi H, Seino S
  • 学会等名: The 19th Servier-International Group on Insulin Secretion Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満糖尿病モデルZFDMラットの膵島におけるタンパク質糖鎖修飾の病態生理学的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英、速水智英、波多野直哉、日高志保美、川畑綾子、星野貴一、星野雅行、清野 進
  • 学会等名: 第65回日本実験動物会総会
• [学会発表] 肥満糖尿病の膵島におけるインクレチン応答性障害―オミクス解析による検討― (2018)
  • 著者名/発表者名: 速水智英, 横井伯英, 日高志保美, 川畑綾子, グプルジャン ゲニ, マヒラ アシム, 高橋晴美, 神谷英紀, 清野 裕, 中村二郎, 清野 進
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Incretin and beta-cell metabolic signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英、村尾直哉、高橋晴美、清野 進
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵β細胞グルタミン酸シグナルのインスリン分泌における役割の解明 -CRISPR/Cas9による遺伝子改変 膵β細胞株を用いた検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村尾直哉、横井伯英、韓 桂栄、グプルジャン ゲニ、清野 進
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満糖尿病におけるインクレチン応答性インスリン分泌障害機序の解明－ZFDMラット膵島を用いた検討－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 速水智英、横井伯英、本田洸平、山口拓郎、グプルジャン ゲニ、マヒラ アシム、星川律子、清野 進
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満・2型糖尿病モデルZFDMラットにおけるインクレチン応答性インスリン分泌障害の発症機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英、速水智英、本田洸平、山口拓郎、グプルジャン ゲニ、マヒラ アシム、日高志保美、川畑綾子、星野貴一、星野雅行、清野 進
  • 学会等名: 第64回日本実験動物学会総会
• [学会発表] メタボローム解析を用いたインクレチン応答性インスリン分泌障害の原因探索－ZFDMラット膵島を用いた検討－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 本田 洸平、横井 伯英、山口 拓郎、グプルジャン ゲニ、速水 智英、星川 律子、清野 進
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Selective and sensitive quantification of glucagon and glucagon-related peptide hormones in human plasma using conventional LC/MS/MS (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N, Hoshikawa R, Matsubara T, Hirano I, Seino S
  • 学会等名: The 64th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 発表場所: San Antonio, Texas, USA
  • 年月日: 2016-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] Simultaneous quantification of tryptophan-related metabolites as biomarkers for prediabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N, Hoshikawa R, Matsubara T, Seino S
  • 学会等名: The 64th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 発表場所: San Antonio, Texas, USA
  • 年月日: 2016-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] 新規肥満・糖尿病モデルZFDMラットにおける耐糖能障害の原因探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本田 洸平、横井 伯英、山口 拓郎、田村 香楠子、グプルジャン ゲニ、清野 進
  • 学会等名: 第30回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2016-03-12
• [学会発表] CRISPR-Cas9システムを用いたグルタミン酸シグナル関連遺伝子欠損膵β細胞株の樹立とその解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村尾直哉、横井伯英、韓 桂栄、グプルジャン ゲニ、清野 進
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 肥満糖尿病におけるインクレチン応答性インスリン分泌障害の原因探索―ZFDMラットを用いた検討― (2016)
  • 著者名/発表者名: 本田 洸平、横井 伯英、山口 拓郎、田村 香楠子、グプルジャン ゲニ、清野 進
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] メタボロミクスによる糖尿病の病態解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横井 伯英、清野 進
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満・糖尿病モデルZFDMラットにおけるインクレチン応答性インスリン分泌障害機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英、本田洸平、山口拓郎、速水智英、川畑綾子、星川律子、星野貴一、星野雅行、清野 進
  • 学会等名: 第132回関西実験動物研究会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 新規肥満・糖尿病モデルZFDMラットにおける膵島の形態学的解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英、本田洸平、田村香楠子、山口拓郎、川畑綾子、星野貴一、星野雅行、清野 進
  • 学会等名: 第128回関西実験動物研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] 新規肥満・2型糖尿病モデルZFDMラットにおける糖尿病発症前の表現型解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横井 伯英、山口 拓郎、グプルジャン ゲニ、別府 正悠、日高 志保美、川畑 綾子、星野 貴一、星野 雅行、清野 進
  • 学会等名: 第62回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-30
• [学会発表] 新規2型糖尿病モデルZucker fatty diabetes mellitus（ZFDM）ラットにおける糖代謝関連表現型の経時的解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口拓郎、横井伯英、グプルジャン ゲニ、別府正悠、日高志保美、星川律子、清野 進
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] 膵β細胞不全のメカニズム－機能障害から細胞死まで－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 横井 伯英、グプルジャン ゲニ、小倉 雅仁、岩崎 真宏、清野 進
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] リリー賞受賞講演「動物モデルをもとにした糖尿病遺伝素因の解明」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 分子代謝医学部門 ホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/phys1/
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科分子代謝医学部門ホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/phys1/index.html
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科分子代謝医学部門ホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/phys1/