神経系におけるNMD依存的RNA分解機構の生理的意義

• 研究課題/領域番号: 15K06804
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
• 研究代表者: 徳永 暁憲 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 統合加齢神経科学研究部, 室長 (70549451)
• 研究分担者: 濱田 文彦 大分大学, 医学部, 教授 (70252707)
• 研究協力者: 多田 敬典 ; 佐治 多美子 ; 竹井 喜美
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: RNAスプライシング / NMD / 神経発生 / インスリンシグナル / アルツハイマー病 / 神経幹細胞 / PI3K-AKT / 発生工学

研究成果の概要

脳神経系では多くの遺伝子がRNA修飾(スプライシング)による制御を受けており、その破綻は発生異常や神経疾患の発症要因となりうるがその分子基盤は不明である。本課題ではRNA分解に関わるUPF1遺伝子の欠損マウスを用いた解析を行い、UPF1が神経幹細胞の維持や正常な神経分化に必要不可欠である事を示した。
更にUPF1のリン酸化制御を担うPI3K-AKTシグナルが脳機能と密接に関わることから本シグナルに異常を来す糖尿病モデル、アルツハイマー病モデルでの解析を行った結果、脳機能障害の進行に伴ってPI3K-AKTシグナルのリン酸化に変容が生じることを明らかとなり、その発症機序に関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Role of metabolic signaling in the regulation of cognitive functions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Tokunaga A, Tanokashira D, Kurata E, Taguchi A.
  • 雑誌名: Biomedical Gerontology 巻: 40(2) ページ: 9-14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genomic loss of DUSP4 contributes to the progression of intraepithelial neoplasm of pancreas to invasive carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hijiya N, Tsukamoto Y, Nakada C, Tung NL, Kai T, Matsuura K, Shibata K, Inomata M, Uchida T, Tokunaga A, Amada K, Shirao K, Yamada Y, Mori H, Takeuchi I, Seto M, Aoki M, Takekawa M, Moriyama M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 76 号: 9 ページ: 2612-2625
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-1846
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Kidney-specific knockout of Sav1 in the mouse promotes hyper-proliferation of renal tubular epithelium through suppression of the Hippo pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kai T, Tsukamoto Y, Hijiya N, Tokunaga A, Nakada C, Uchida T, Daa T, Iha H, Takahashi M, Nomura T, Sato F, Mimata H, Ikawa M, Seto M, Matsuura K, Moriyama M.
  • 雑誌名: J Pathol. 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 97-108
  • DOI: 10.1002/path.4706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of gene targeting in higher eukaryotes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga A, Anai H, Hanada K.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Sciences 巻: 73(3) 号: 3 ページ: 523-533
  • DOI: 10.1007/s00018-015-2073-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of WDR20 due to loss of 14q is involved in the malignant transformation of clear cell renal cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Tsukamoto Y, Kai T, Tokunaga A, Nakada C, Hijiya N, Uchida T, Daa T, Nomura T, Sato F, Mimata H, Matsuura K, Moriyama M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107(4) 号: 4 ページ: 417-423
  • DOI: 10.1111/cas.12892
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The histone demethylase Fbxl11/Kdm2a plays an essential role in embryonic development by repressing cell-cycle regulators (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawakami E, Tokunaga A, Ozawa M, Sakamoto R, Yoshida N.
  • 雑誌名: Mechanisms of Development 巻: 135 ページ: 31-42
  • DOI: 10.1016/j.mod.2014.10.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 糖代謝シグナル異常を介したシナプスを起点とする認知機能障害機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 多田敬典、徳永暁憲、田之頭大輔、柏田舞波、佐治多美子、田口明子
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] 糖尿病随伴認知機能障害の発症過程における海馬インスリン様シグナルの変容 (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳永暁憲、多田敬典、田之頭大輔、佐治多美子、柏田舞波、田口明子
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病・肥満動物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2017-02-10
• [学会発表] 糖尿病に伴う認知機能障害における前頭葉・海馬神経ネットワーク制御機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 多田敬典、徳永暁憲、田之頭大輔、柏田舞波、佐治多美子、田口明子
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病・肥満動物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2017-02-10
• [学会発表] アルツハイマー病発症における海馬IRS2シグナルの関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田之頭大輔、徳永暁憲、多田敬典、柏田舞波、佐治多美子、田口明子
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病・肥満動物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2017-02-10
• [学会発表] 糖尿病モデル動物を用いた認知機能障害発症機序の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳永暁憲, 多田敬典, 田之頭大輔, 佐治多美子, 柏田舞波, 斉藤貴志, 西道隆臣, 田口明子
  • 学会等名: 第26回海馬と高次脳機能学会
• [学会発表] Mechanisms linking impaired hippocampal insulin signaling and diabetes-associated cognitive dysfunction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga A, Tada H, Tanokashira D, Saji T, Kashiwada M, Taguchi A.
  • 学会等名: Neuroscience2017
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of synaptic insulin signaling in the hippocampus and prefrontal cortex in diabetes-associated cognitive impairment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Tokunaga A, Tanokashira D, Kashiwada M, Saji T, Taguchi A.
  • 学会等名: Neuroscience2017
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病モデル動物を用いた認知機能障害発症機序の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳永暁憲, 多田敬典, 田之頭大輔, 佐治多美子, 柏田舞波, 竹井喜美, 今井萌乃, 斉藤貴志, 西道隆臣, 田口明子
  • 学会等名: 第32回日本糖尿病・肥満動物学会
• [学会発表] 糖尿病に伴う認知機能低下と海馬IRS2シグナルとの関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田之頭大輔、福岡屋航、川邉健士朗、徳永暁憲、多田敬典、柏田舞波、佐治多美子、倉田栄子、田口明子
  • 学会等名: 第35回日本認知症学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] アルツハイマー病発症における海馬インスリン様シグナルの関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田之頭大輔、福岡屋航、川邉健士朗、徳永暁憲、多田敬典、柏田舞波、佐治多美子、倉田栄子、田口明子
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素Fbxl11による神経分化制御機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 徳永暁憲、川上絵理、濱田文彦、田口明子、吉田進昭
  • 学会等名: 第11回成体脳のニューロン新生懇談会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-11-14
• [備考] 研究室HP
  • URL: http://www.med.oita-u.ac.jp/tenuretrack/researcher/tokunaga.html